Des chercheurs de l'UC San Francisco ont conçu un médicament candidat qui pourrait contribuer à faire du cancer du pancréas, qui est presque toujours mortel, une maladie traitable, voire guérissable.

La nouvelle molécule modifie de façon permanente une mutation rusée causant le cancer, appelée K-Ras G12D, qui est responsable de près de la moitié de tous les cas de cancer du pancréas et apparaît dans certaines formes de cancer du poumon, du sein et du côlon.

Le cancer du pancréas est moins courant que ces autres cancers, mais le manque d'options de traitement le rend plus mortel et fait plus de 50 000 morts chaque année aux États-Unis.

« Nous travaillons depuis dix ans pour mettre les thérapies contre le cancer du pancréas au niveau des thérapies contre d'autres cancers », a déclaré Kevan Shokat, PhD, professeur au Département de pharmacologie cellulaire et moléculaire qui a dirigé les travaux. « Cette avancée est la première à cibler le G12D et nous donne une base solide pour lutter contre cette mutation dévastatrice. »

Les résultats paraissent le 5 mars 2024 dans Nature Chimique Biologie.

Shokat et ses collègues ont développé les premiers médicaments anticancéreux pour stopper une mutation K-Ras différente, G12C, en 2013. Depuis lors, deux thérapies ont été approuvées pour une utilisation dans le cancer du poumon et du sein, mais cette avancée n'a pas fait bouger les choses pour le traitement. cancer du pancréas.

Une mutation extrêmement courante

Les mutations K-Ras sont extrêmement fréquentes dans le cancer du pancréas, expliquant 90 % des cas. Environ la moitié de ces mutations sont des mutations G12D, qui diffèrent de la plupart des autres mutations K-Ras par une seule substitution d'acide aminé.

Cette légère différence entre les protéines saines et celles cancérigènes, dans lesquelles la glycine (G) devient l'aspartate (D), représentait un défi monumental pour les chimistes.

« Il existe très peu de molécules capables de détecter la différence entre l'aspartate cancérigène et la glycine », a déclaré Shokat. « Pour élaborer de bons traitements, nous avons besoin de médicaments qui agissent uniquement sur les cellules tumorales, sans affecter les cellules saines. »

L'équipe de Shokat a imaginé une molécule qui s'insérerait dans une poche de la protéine K-Ras, puis se lierait fermement – et de manière irréversible – à l'aspartate malveillant. L'explosion de la recherche qui a suivi la découverte de Shokat en 2013 leur a permis de développer un modèle pour les produits chimiques qui se frayaient un chemin de manière fiable dans cette partie de la protéine.

« Une fois que nous avions cette structure pour nos molécules, nous savions qu'elles se trouvaient dans la protéine au bon endroit », a déclaré Shokat. « Ensuite, nous pourrions explorer les petits coins et recoins dont nous avions besoin pour découvrir la chimie de l'aspartate. »

Une courbure d’une molécule pourrait-elle conduire à un remède ?

Les scientifiques ont analysé des dizaines de produits chimiques.

« C'est comme gravir une nouvelle voie sur une montagne. Vous êtes peut-être fort, mais la longueur de vos bras limite ce que vous pouvez faire », a déclaré Shokat. « Il a fallu beaucoup d'essais et d'erreurs pour modifier les branches de ces molécules pour les positionner dans cet espace incroyablement restreint autour de G12D. Certaines se rapprochaient, puis échouaient, et nous recommencions. »

Finalement, ils ont trouvé une molécule gagnante. Il s'installa dans le coin approprié de K-Ras et se courba dans une nouvelle forme qui réagit fortement avec l'aspartate.

La molécule a freiné la croissance tumorale du G12D dans les lignées de cellules cancéreuses, ainsi que dans un modèle animal de cancer humain. Et il n’a jamais attaqué les protéines saines.

Les scientifiques optimisent actuellement la molécule pour qu'elle soit suffisamment durable pour combattre le cancer dans le corps humain. Grâce à l'essor tiré de cette étude, a déclaré Shokat, de nouveaux traitements contre le cancer du pancréas pourraient faire l'objet d'essais cliniques dans à peine deux à trois ans.

« Nous avons beaucoup appris d'autres thérapies ciblées et savons comment traduire rapidement de telles découvertes en clinique », a déclaré Margaret Tempero, MD, directrice du UCSF Pancreas Center. « Un médicament efficace ciblant K-RAS G12D pourrait être transformateur pour les patients atteints d'un cancer du pancréas. »