WASHINGTON : Une étude comparant quatre variantes du SRAS-CoV-2 montre comment le Omicron la variante est apte à pénétrer dans les cellules et à échapper à la neutralisation des vaccins existants ou à une infection antérieure, contribuant potentiellement à la transmissibilité élevée de la variante.
Publiée dans la revue « Actes de l’Académie nationale des sciences » (PNAS) le 19 juillet, une étude suggère que les mutations d’Omicron augmentent l’infectivité des particules de type virus SARS-CoV-2 et diminuent la neutralisation des anticorps.
Les chercheurs examinent le virus à l’aide de particules pseudo-virales (VLP) qui imitent les caractéristiques structurelles des protéines du SRAS-CoV-2. Les VLP des variantes B.1, B.1.1, Delta et Omicron ont été évaluées par rapport à des échantillons d’antisérums de 38 survivants de Covid-19, vaccinés et non vaccinés, par Jennifer Doudna, Mélanie Ottet collègues.
Contrairement à la souche B.1 originale, les antisérums du même individu ayant reçu deux vaccinations étaient jusqu’à 15 fois moins efficaces pour neutraliser Omicron in vitro. Néanmoins, l’activité neutralisante in vitro contre Omicron a été significativement augmentée dans les sérums des participants qui avaient reçu un troisième vaccin à ARNm dans les 16 à 21 jours. Le pouvoir neutralisant in vitro de quatre traitements par anticorps monoclonaux actuellement disponibles – casirivimab, imdevimab, sotrovimabet bebtelovimab – a ensuite été évalué par les auteurs.
Ils ont découvert que seul le bebtélovimab était significativement efficace contre Omicron. Selon les résultats, les auteurs émettent l’hypothèse qu’Omicron pourrait être particulièrement contagieux, en partie parce qu’il s’agit d’une souche plus difficile à neutraliser. Les chercheurs ont également découvert un anticorps monoclonal existant qui pourrait neutraliser in vitro la variation.
Le développement efficace de vaccins et de traitements dépend de la compréhension des facteurs moléculaires qui influencent l’aptitude virale du coronavirus 2 du syndrome respiratoire aigu sévère (SRAS-CoV-2). L’avènement de variations virales telles que Delta et Omicron a mis en évidence la nécessité d’évaluer l’infectiosité et la neutralisation des anticorps, bien que la recherche sur le SRAS-CoV-2 intact soit menée lentement en raison des exigences de manipulation de niveau 3 de biosécurité. L’impact des mutations en dehors du gène S ne peut pas être déterminé par les lentivirus pseudotypés avec la protéine de pointe (S) du SRAS-CoV-2, malgré la capacité d’évaluer la liaison et l’entrée des cellules à médiation S via les récepteurs ACE2 et TMPRSS2 (1, 2) .
Pour surmonter ces obstacles, les chercheurs ont créé des particules de type virus SARS-CoV-2 (SC2-VLP), qui combinent les protéines structurelles S, N, M et E avec de l’ARN messager (ARNm) qui contient un signal d’emballage pour générer de l’ARN capsides chargées qui sont capables de transduction cellulaire dépendante des pointes (3). Cette approche a tenu compte du contrôle rapide des variantes structurales du gène SARS-CoV-2 pour leur choc sur l’efficacité d’infection et la neutralisation d’anticorps ou d’antisérum. Il représente correctement l’impact des modifications des protéines structurelles signalées dans les infections par des isolats viraux.
En conclusion, les VLP du SRAS-CoV-2 qui transduisent l’ARNm rapporteur dans les cellules exprimant ACE2 et TMPRSS2 ont permis une évaluation rapide et approfondie de l’impact des variantes de protéines structurelles (S, E, M, N) sur l’infectivité des particules et les anticorps -neutralisation. En utilisant cette approche, les chercheurs ont découvert que, par rapport aux variations virales ancestrales, telles que Delta, les versions S et N Omicron augmentent l’infectivité des VLP. Omicron continue de porter les mutations du hotspot mutationnel N qui se sont avérées augmenter considérablement l’infectivité des VLP dans le passé. Étonnamment, les variations des gènes Omicron M et E semblent réduire la capacité du virus à infecter, du moins par rapport aux formes ancestrales des autres gènes structuraux.
Cela suggère que des gènes comme S et N ont préséance sur les formes moins efficaces de M, E et peut-être d’autres gènes dans l’ensemble du virus. Surveiller l’évolution des gènes S et N et comprendre pourquoi le gène N a un impact aussi fort sur l’infectiosité des particules virales peut conduire à la création d’outils de diagnostic plus précis, à des vaccins largement neutralisants et peut-être à de nouveaux traitements. Notamment, par rapport aux variantes ancestrales, y compris Delta, tous les antisérums de receveurs de vaccins ou de sérums convalescents de survivants de Covid-19 ont démontré une neutralisation plus faible des VLP d’Omicron, les vaccins à ARNm surpassant considérablement un vaccin à vecteur viral ou une infection naturelle en puissance initiale.
L’immunité basée sur les lymphocytes T provoquée par l’immunisation ou une infection antérieure n’est pas prise en compte dans ces résultats. Les chercheurs ont également découvert que les mutations d’Omicron S annulent entièrement la capacité de plusieurs anticorps thérapeutiques disponibles dans le commerce à se lier aux anticorps monoclonaux de classe 1 et de classe 3. Ces résultats impliquent qu’avant le rappel du vaccin, l’efficacité des anticorps produits par les vaccins à ARNm contre Omicron est 15 à 18 fois plus faible, et que le vaccin Johnson & Johnson ne génère qu’une petite quantité d’anticorps neutralisants contre tout type de SRAS-CoV-2. . Les injections de rappel augmentent les titres de neutralisation d’Omicron, mais ils sont toujours nettement inférieurs à ceux des types précédents. Ces résultats soutiennent l’utilisation de rappels de vaccination par ARNm pour améliorer la protection à base d’anticorps contre l’infection par Omicron au lieu de vaccins spécifiquement conçus pour protéger contre Omicron lui-même, ce qui est cohérent avec les preuves des précédents essais de neutralisation de pseudovirus (5, 6).
L’approche des chercheurs pour analyser l’impact des mutations dans les protéines structurales a quelques limites. Ils supposent que les mutations dans les protéines structurales agissent indépendamment les unes des autres et des autres gènes non structuraux du virus. Les résultats sont cohérents avec les effets additifs des mutations N, M, E et S, mais cela peut ne pas être le cas lorsqu’ils sont combinés avec d’autres protéines virales. Il serait intéressant de voir si des résultats similaires seraient obtenus dans des clones infectieux incorporant le génome entier et testant ces mutations de manière combinatoire, mais cela est irréalisable en raison d’un grand nombre de mutations. De plus, les chercheurs pensent que les VLP infectieuses ne peuvent pas être séparées des particules défectueuses et des exosomes, ce qui peut affecter les interprétations de nos conclusions concernant les compositions des VLP.
Cependant, les chercheurs pensent que leur méthode d’évaluation des effets des modifications structurelles des protéines présente certains inconvénients. On suppose que les mutations des protéines structurelles fonctionnent indépendamment les unes des autres et des autres gènes non structuraux du virus. Nos résultats soutiennent l’impact cumulatif des mutations N, M, E et S, mais lorsqu’ils sont associés à des protéines virales supplémentaires, cela peut ne pas être vrai. Bien que cela ne soit pas pratique en raison du grand nombre de mutations, il serait intéressant d’étudier si des résultats similaires pourraient être produits dans des clones infectieux qui incluaient le génome complet et testaient ces mutations en combinaison. De plus, les chercheurs sont incapables de faire la distinction entre les VLP infectieuses et les particules défectueuses et les exosomes, ce qui pourrait avoir un impact sur la façon dont nos découvertes sur la composition des VLP sont interprétées.