Des scientifiques viennent de découvrir une nouvelle façon dont les cellules contrôlent leurs gènes : c'est ce qu'on appelle le « retour en arrière ».


Le corps humain est à peu près 30 000 milliards de cellules n'ont pas besoin que tous leurs gènes soient activés en même temps. Au lieu de cela, les cellules contrôlent étroitement l’activité de leurs gènes – et récemment, les scientifiques ont découvert une manière jusqu’alors inconnue d’accomplir cet exploit.

L'ADN humain contient environ 20 000 à 25 000 gènes. Pour qu'une cellule fonctionne correctement, code génétique dans lequel l'ADN est copiéou transcrit, par une enzyme appelée ARN polymérase pour fabriquer une molécule appelée ARN. Souvent, l’ARN est ensuite traduit en protéines, éléments constitutifs de la vie. Il existe une multitude de facteurs qui déterminent quels gènes doivent être activés, tels que le type de cellule et son stade de développement.

L'étude récente, publiée en février dans la revue Cellule moléculaire, décrit une nouvelle manière par laquelle les cellules contrôlent leurs gènes. Appelé retour en arrière, on pensait initialement qu'il s'agissait d'une réponse à des cassures de l'ADN, mais il est maintenant étudié pour son rôle dans la régulation des gènes.

Découvert en 1997, le retour en arrière est un processus dans lequel l'ARN polymérase, au lieu d'avancer le long de l'ADN lors de la lecture d'un gène, recule et fait une pause. Cet arrêt se résout alors et l’enzyme peut à nouveau avancer, produisant de l’ARN.

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Les instructions d'ADN sont copiées dans les molécules d'ARN via un processus appelé transcription.

« Au début, les gens pensaient qu'une fois que l'ARN polymérase commencerait la transcription, elle la terminerait sans aucun problème », Nouilles Evgeny, professeur de biochimie à NYU Langone Health, a déclaré à Drumpe. « Cependant, au fil des années, ils ont réalisé que la situation était beaucoup plus compliquée. » Nudler et ses collègues a publié ce premier article sur le retour en arrière en 1997.

Lorsque l’ARN polymérase revient en arrière sur une courte distance, elle extrude un brin d’ARN nouvellement formé, provoquant une pause du processus de transcription. Cet ARN extrudé est généralement coupé par des enzymes, laissant la voie libre à l’ARN polymérase pour continuer à avancer.

Cependant, parfois, la polymérase recule sur une distance plus longue et l'ARN extrudé bloque le site où les enzymes coupantes coupent habituellement. Avec cet obstacle en place, la polymérase reste bloquée dans son état de retour en arrière pendant de plus longues périodes, au lieu de simplement faire une courte pause.

Kévin Yangdoctorant à Laboratoire de nouilleset leurs collègues ont développé une nouvelle technique pour capturer les brins d'ARN extrudés lors d'un retour en arrière persistant. La technique – appelée séquençage de clivage à longue portée, ou LORAX-seq – lit le code de l'ARN pour déterminer quels gènes sont sujets à cet apparent problème de transcription. Ils ont développé cette méthode pour mieux détecter les événements de retour en arrière, et ont pu en détecter des milliers qui auraient été manqués par les méthodes précédentes.

« Ils ont une méthode très élégante qui sélectionne très spécifiquement[s] et identifie les cas où il y a eu un long retour en arrière,  » David Bentley, un professeur de l'Université du Colorado qui n'a pas participé à l'étude, a déclaré à Drumpe. « Donc, même s'ils sont très rares, ils disposent d'une méthode très puissante pour les extraire. »

« Pour la première fois, nous avons systématiquement cartographié les événements rétrospectifs », a déclaré Nudler à Drumpe. « Et pas n'importe quels événements de retour en arrière, mais ceux qui étaient étendus, où la polymérase fait marche arrière sur de longues distances, reste bloquée pendant longtemps. »

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Même si l’équipe s’attendait à trouver des événements en arrière-plan, elle n’avait pas prévu leur fréquence. Ils ont observé un retour en arrière dans de nombreux gènes impliqués dans la fabrication de protéines à partir de l'ARN ; réguler la division cellulaire; et copier et empaqueter l’ADN.

Le point chaud du retour en arrière persistant est apparu à proximité des promoteurs de gènes, qui sont les endroits où l'ARN polymérase commence la transcription, et des sites d'épissage, où l'ARN est coupé pour éliminer les parties non nécessaires à la fabrication des protéines.

Mais quel est exactement le rôle du retour en arrière ? Les chercheurs proposent une théorie intrigante : le retour en arrière pourrait aider l'ARN polymérase, ainsi que des centaines d'autres protéines nécessaires à la transcription des gènes, à « faire une pause » au niveau des promoteurs, puis à commencer à pomper les ARN dès que le besoin s'en fait sentir. Dans des processus tels que la division cellulaire, au cours desquels des quantités massives de protéines sont nécessaires, le retour en arrière pourrait permettre une activation rapide des gènes à tout moment.

Cependant, Bentley a noté que « la relation entre le retour en arrière et l'épissage est, je dirais, toujours non résolue ». Il n’est donc pas clair si le retour en arrière a un rôle sur les sites d’épissage.

Les chercheurs ont également observé que les gènes codant pour les histones – des protéines autour desquelles l’ADN s’enroule comme une bobine – sont très enclins à revenir en arrière. Ces gènes doivent être très actifs après que l'ADN se copie pendant la division cellulaire, et ce retour en arrière peut donc aider à chronométrer leur activation à des moments spécifiques du processus.

LORAX-seq étant reconnu comme un nouveau moyen de détecter le retour en arrière, la méthode peut désormais être utilisée pour étudier le rôle que joue ce type de régulation génique dans des maladies humaines telles que le cancer, le vieillissement et, plus largement, tout processus mettant les cellules sous stress. .

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