Pourquoi les cellules T tueuses perdent de l'énergie à l'intérieur des tumeurs solides


Les lymphocytes T sont souvent appelés « assassins » ou « tueurs » car ils peuvent orchestrer et mener à bien des missions visant à traquer les bactéries, les virus et les cellules cancéreuses dans tout le corps. Aussi puissants qu'ils soient, des recherches récentes ont montré qu'une fois que les lymphocytes T infiltrent l'environnement d'une tumeur solide, ils perdent l'énergie nécessaire pour combattre le cancer.

Une équipe de recherche dirigée par Jessica Thaxton, PhD, MsCR, professeure agrégée de biologie cellulaire et de physiologie et co-responsable du programme de biologie des cellules cancéreuses du UNC Lineberger Comprehensive Cancer Center, a visé à comprendre pourquoi les cellules T ne maintiennent pas l'énergie dans les tumeurs. Grâce à son expertise en matière d'immunité et de métabolisme tumoral, le Thaxton Lab, dirigé par Katie Hurst, MPH, et 4ème Ellie Hunt, étudiante de troisième cycle, a découvert qu'une enzyme métabolique appelée acétyl-CoA carboxylase (ACC) amène les cellules T à stocker les graisses plutôt que de les brûler pour produire de l'énergie.

« Notre découverte comble une lacune de longue date dans les connaissances sur les raisons pour lesquelles les cellules T des tumeurs solides ne génèrent pas d'énergie de manière appropriée », a déclaré Thaxton. « Nous avons inhibé l'expression de l'ACC dans des modèles de cancer chez la souris et nous avons observé que les cellules T étaient capables de bien mieux persister dans les tumeurs solides. »

Les nouvelles découvertes et stratégies immunothérapeutiques, publiées dans Métabolisme cellulairepourrait être utilisé pour rendre plusieurs types de thérapies par lymphocytes T plus efficaces pour les patients, englobant éventuellement à la fois les thérapies par lymphocytes T aux points de contrôle et aux récepteurs d'antigène chimérique (CAR).

Dans le domaine de l’immunothérapie du cancer, on sait depuis longtemps que les lymphocytes T ne sont pas capables de créer leur énergie cellulaire, appelée adénosine triphosphate ou ATP, lorsqu’ils se trouvent à l’intérieur d’une tumeur solide.

En 2019, le laboratoire de Thaxton a étudié un lymphocyte T doté d'une fonction antitumorale optimale. Dans une publication dans Recherche en immunologie du cancer, Hurst et Thaxton ont utilisé un criblage protéomique pour identifier les enzymes associées au métabolisme antitumoral optimal de ces cellules T. Grâce à cet examen, les deux hommes ont découvert que l’expression de l’ACC pouvait limiter la capacité des cellules T à produire de l’ATP dans les tumeurs. L'ACC, une molécule clé impliquée dans de nombreuses voies métaboliques, empêche les cellules de décomposer les graisses et de les utiliser comme carburant pour l'énergie dans les mitochondries.

« L'acétyl-CoA carboxylase peut déterminer l'équilibre entre le stockage des lipides et leur décomposition et leur introduction dans le cycle de l'acide citrique pour obtenir de l'énergie », a déclaré Thaxton. « Si l'ACC est activé, les cellules stockent généralement les lipides. Si l'ACC est désactivé, les cellules ont tendance à utiliser les lipides de leurs mitochondries pour fabriquer de l'ATP. »

Grâce à l'expertise de Hunt en matière d'imagerie confocale, l'équipe de recherche a pu observer des réserves de lipides dans les cellules T isolées de plusieurs types de cancers. L'observation, ainsi que d'autres expériences, ont confirmé l'hypothèse de l'équipe selon laquelle les cellules T stockaient les lipides au lieu de les décomposer.

L'équipe de Thaxton a ensuite utilisé la suppression du gène médiée par CRISPR Cas9 pour voir ce qui se passerait si elle « supprimait » l'ACC de l'image. Il y a eu une réduction rapide de la quantité de lipides stockés dans les cellules T et l’équipe a pu visualiser la graisse se déplaçant vers les mitochondries pour être utilisée pour générer de l’énergie.

Thaxton émet maintenant l'hypothèse que les cellules T pourraient avoir besoin d'un « équilibre délicat » de lipides pour persister dans les tumeurs solides, une certaine quantité de lipides étant dédiée à l'assassinat des cellules cancéreuses et de faibles niveaux de graisses étant maintenus dans les réserves.

Les dernières découvertes pourraient s’avérer utiles pour améliorer les thérapies par cellules T du récepteur d’antigène chimérique (CAR). Cette technologie de pointe extrait les cellules T des patients atteints de cancer, les modifie en laboratoire pour traquer les cellules tumorales, puis réinjecte les cellules pour combattre le cancer du patient. Les données préliminaires du laboratoire de Thaxton démontrent que même les cellules T fabriquées contiennent des réserves excédentaires de lipides.

Le laboratoire commence à examiner des échantillons de patients pour comprendre comment les chercheurs peuvent éventuellement inverser le commutateur métabolique de l'ACC directement dans les tumeurs des patients, éliminant ainsi le besoin de retirer et de réinjecter des cellules dans le corps. Mais les chercheurs doivent d’abord déterminer comment cela pourrait affecter d’autres populations de cellules immunitaires du corps, comme les macrophages.

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