Même les cellules connaissent l’importance du recyclage


L'autophagie est un processus utilisé par les cellules comme système de recyclage pour transporter et décomposer les organites et autres composants cytosoliques, qui sont enveloppés dans une membrane appelée autophagosome (Fig. 1). Lorsque cela implique l’élimination des mitochondries endommagées, communément appelées la « centrale » de la cellule, on parle de mitophagie. Dans un article récent publié dans La revue EMBOune équipe dirigée par des chercheurs de l'Université médicale et dentaire de Tokyo (TMDU) a élucidé les détails moléculaires de la façon dont une enzyme appelée Tank-binding kinase 1 (TBK1) participe à un mécanisme de mitophagie lié à la maladie.

Bien que l'autophagie ait été caractérisée comme un processus plus général destiné à dégrader et à éliminer divers composants cellulaires, des données récentes suggèrent que certaines voies sont spécifiquement impliquées dans l'autophagie de types d'organites particuliers qui sont endommagés ou ne sont plus nécessaires. Les chercheurs se sont intéressés à la mitophagie médiée par des molécules appelées PINK1 et Parkin, car ce sont des protéines pathologiquement liées à la maladie de Parkinson.

« Les défauts liés à la mitophagie ont été directement impliqués dans la neurodégénérescence observée chez les patients atteints de la maladie de Parkinson », explique Koji Yamano, auteur principal de l'étude. « Normalement, PINK1 et Parkin travaillent ensemble pour marquer les mitochondries endommagées à éliminer en ajoutant une chaîne de molécules appelées ubiquitine. Cette marque permet à des protéines appelées adaptateurs d'autophagie de s'associer aux mitochondries et d'introduire la machinerie d'autophagie pour le développement de l'autophagie. »

Bien que TBK1 soit connu pour participer à la mitophagie médiée par PINK1/Parkin, le mécanisme détaillé de son activation reste flou. À l’aide de diverses techniques de biologie moléculaire, l’équipe a découvert que la suppression du gène codant pour TBK1 empêchait l’association d’un adaptateur d’autophagie appelé optineurine (OPTN) au cours de la mitophagie médiée par Parkin (Fig. 2). De plus, la suppression du gène OPTN a empêché l’autophosphorylation de TBK1, nécessaire à son fonctionnement.

Des travaux supplémentaires ont suggéré que les interactions entre OPTN et l'ubiquitine, ainsi qu'entre OPTN et l'autophagosome en développement, étaient toutes nécessaires pour que OPTN et TBK1 se réunissent au site de contact entre les mitochondries endommagées et la membrane pré-autophagosome. Sans ce site de contact, l’autophosphorylation de TBK1 ne pourrait pas se produire.

Les chercheurs ont également généré dans leur laboratoire des molécules appelées monocorps qui pourraient se lier spécifiquement à l’OPTN et inhiber ses interactions physiques. Les monocorps ont empêché l'accumulation d'OPTN au niveau des sites de contact avec la mitophagie (Fig. 3A). Cela a ensuite bloqué l'activation de TBK1 (Fig. 3B) et donc la dégradation mitochondriale. Ces expériences ont en outre souligné l'importance de la relation OPTN-TBK1 pour soutenir une mitophagie appropriée.

« Étant donné que PINK1 et Parkin contribuent de manière essentielle aux bases moléculaires de la maladie de Parkinson, il est très important de comprendre les détails mécanistiques liés au processus de mitophagie médié par ces molécules », explique Yamano.

Cette étude démontre une relation positive et réciproque entre OPTN et TBK1, nécessaire pour que les autophagosomes commencent à se former sur les mitochondries endommagées. Cette découverte marquante pourrait conduire au développement de nouveaux médicaments pour traiter la maladie de Parkinson.

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