Une nouvelle recherche montre à quel point les protéines maintiennent l’équilibre de nos membranes cellulaires


Les lipides sont les principaux constituants de nos membranes cellulaires, formées de bicouches lipidiques. La répartition des lipides est loin d’être uniforme ; il est asymétrique, avec des compositions lipidiques différentes dans les couches externe et interne. Cette asymétrie est essentielle pour diverses fonctions cellulaires, du maintien de l’homéostasie membranaire à l’activation de la signalisation cellulaire et de nombreux autres processus physiologiques au niveau ou à travers les membranes.

Les P4-ATPases, également connues sous le nom de flippases, jouent un rôle clé dans la création et le maintien de cette asymétrie lipidique. Ces enzymes transportent activement les lipides du feuillet extérieur (exoplasmique) vers le feuillet intérieur (cytosolique) couplé à l’hydrolyse de l’ATP et assurent la bonne répartition des lipides. Le complexe flippase ATP8B1-CDC50A en particulier a fait l’objet de la présente étude, conduisant à plusieurs nouvelles découvertes révolutionnaires.

La fonction de la lipide flippase ATP8B1 est essentielle à la régulation de la production de bile, une substance vitale dans notre système digestif, mais le lien direct au sein des cellules hépatiques productrices de bile reste inconnu. De plus, des études récentes ont mis en lumière la pertinence des variantes génétiques dans le segment régulateur du gène ATP8B1 en tant que marqueur génétique puissant de la résilience de la maladie d’Alzheimer. Il est intéressant de noter que les mutations qui altèrent le fonctionnement de la flippase lipidique ATP8B4, étroitement apparentée, sont des facteurs de risque opposés importants de la maladie d’Alzheimer. Il est donc d’un grand intérêt de comprendre comment l’ATP8B1 est liée à ces processus et pathologies.

Dans la nouvelle étude, l’équipe de recherche a utilisé des techniques de microscopie cryoélectronique de pointe pour capturer neuf états différents associés au transport des lipides et déterminer les structures à une résolution de 2,4 à 3,1 Å pour ces états. Ces connaissances structurelles, combinées à des études fonctionnelles et informatiques, révèlent le fonctionnement interne du complexe flippase humain ATP8B1-CDC50A et sa régulation fine par des lipides régulateurs spécifiques appelés phosphoinositides ou PIP.

Ces résultats ouvrent la porte à une compréhension plus approfondie du fonctionnement des flippases lipidiques et des rôles complexes qu’elles jouent dans les processus cellulaires et sont régulés. Il est important de noter que l’étude résout également les divergences antérieures concernant les substrats de transport ATP8B1.

Il convient de noter que la régulation à la hausse ou à la baisse de la fonction ATP8B1-CDC50 pourrait potentiellement être intéressante pour la découverte de médicaments, et l’étude révèle également des informations critiques pour de telles applications.

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