Progrès vers des vaccins améliorés


Pour garantir que les vaccins assurent une immunisation forte et durable, il est souvent nécessaire de compléter le vaccin lui-même (antigène) avec des additifs qui stimulent le système immunitaire : les adjuvants. Aujourd’hui, seules quelques substances ont été approuvées pour être utilisées comme adjuvants. Dans la revue chimie appliquée, une équipe de recherche a maintenant introduit une gamme d’adjuvants potentiels. Ils ont commencé avec le stimulant immunitaire α-glactosyl céramide (α-GalCer) et ont synthétisé de nombreuses variantes différentes à partir d’un ensemble de quatre éléments constitutifs.

α-GalCer est un glycolipide synthétique (un composé fabriqué à partir d’éléments constitutifs de graisse et de sucre) basé sur des composés similaires trouvés dans les éponges marines. Il se lie au CD1-d, un récepteur spécial présent sur les cellules présentatrices d’antigène. Cela active certaines cellules immunitaires et induit la sécrétion de cytokines qui stimulent le système immunitaire. De cette façon, cette substance renforce la réponse immunitaire, aide à lutter contre les agents pathogènes et les cellules tumorales et réduit les réactions auto-immunes. Parmi les analogues d’α-GalCer nouvellement synthétisés, l’équipe dirigée par Berhnard Westermann, Daniel G. Rivera et Carlos A. Guzmán de l’Institut Leibniz de biochimie végétale (Halle/Saale) et du Centre Helmholtz pour la recherche sur les infections (Braunschweig) a identifié un nombre de composés qui ont une activité significativement meilleure et/ou quelque peu différente.

La clé de leur succès a été l’utilisation d’une réaction spéciale pour la synthèse des analogues de l’α-GalCer : dans une réaction connue sous le nom de réaction à quatre composants d’Ugi, les molécules cibles sont assemblées en une seule étape à partir de quatre éléments constitutifs individuels. L’équipe a largement varié ces quatre composants dans une méthode combinatoire et a synthétisé une collection de différents dérivés d’α-GalCer. En particulier, ils ont utilisé un groupe fonctionnel (N-substituant de la liaison amide) qui n’avait pas été utilisé auparavant dans la dérivatisation de l’α-GalCer. Cela a permis à l’équipe d’introduire de nombreuses fonctionnalités supplémentaires dans leurs analogues d’α-GalCer.

Cette stratégie a conduit à la découverte de composés qui déclenchent une stimulation plus forte des lymphocytes T spécifiques de l’antigène et une réaction d’anticorps plus élevée lorsqu’ils sont administrés à des souris avec un antigène modèle, soit par injection, soit à travers la muqueuse nasale. De plus, divers analogues fonctionnalisés de l’α-GalCer ont démontré une activité adjuvante plus forte. in vitro et dans des études animales, un α-GalCer préalablement optimisé (conjugué avec du polyéthylène glycol) à cet effet.

Il est intéressant de noter que certains des nouveaux analogues ont montré des effets quelque peu différents sur le système immunitaire, permettant ainsi de provoquer des réponses immunitaires différemment équilibrées grâce à une variation contrôlée de la dérivatisation. Cela pourrait permettre de développer des adjuvants pouvant être adaptés précisément aux exigences des agents pathogènes en question. En outre, il pourrait être possible d’introduire un site de liaison supplémentaire par lequel l’antigène pourrait être directement lié à l’adjuvant sans compromettre son effet – une condition nécessaire au développement de vaccins auto-adjuvants.

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