Les chercheurs identifient la voie de signalisation cellulaire contrôlant les métastases des cellules de mélanome au cerveau


Le mélanome est la forme de cancer de la peau la plus mortelle en raison de sa capacité à se développer et à se propager rapidement dans tout le corps. Plus de la moitié des personnes atteintes d’un mélanome avancé verront la maladie se propager au cerveau, où elle progressera rapidement, conduisant souvent à la mort en seulement trois à quatre mois. Les chercheurs du Centre d’excellence Donald A. Adam sur le mélanome et le cancer de la peau du Moffitt Cancer Center ont travaillé pour mieux comprendre ce qui entraîne les métastases cérébrales du mélanome. Dans une nouvelle étude publiée dans Communications naturellesils rapportent l’identification d’une voie de signalisation cellulaire qui régule la propagation métastatique des cellules de mélanome vers le cerveau.

Les tumeurs du mélanome sont composées de sous-groupes de cellules présentant différents modèles d’expression génique et possédant des capacités variées à envahir les tissus environnants et à survivre aux traitements anticancéreux. On ne sait pas exactement comment ces différents sous-groupes de mélanomes contribuent au développement et à la progression des tumeurs.

Dans des études précédentes, les chercheurs de Moffitt ont déterminé que la protéine HDAC8 régulait la résistance aux inhibiteurs de BRAF et de MEK couramment utilisés pour traiter le mélanome. HDAC8 supprime les modifications chimiques appelées groupes acétyle des autres protéines, entraînant des altérations des modèles d’expression génique. L’équipe Moffitt a émis l’hypothèse que HDAC8 pourrait également être impliqué dans la régulation des modèles d’expression génique des sous-groupes de cellules de mélanome.

Les chercheurs ont réalisé des expériences en laboratoire et ont démontré que l’activité HDAC8 augmentait la survie des cellules de mélanome dans des conditions de stress, notamment en cas de faible teneur en oxygène, de rayonnement UV et de traitement par inhibiteur de BRAF/MEK. L’activité HDAC8 a également modifié le modèle d’expression génique des cellules de mélanome et a amené les cellules à développer des caractéristiques associées à des sous-groupes cellulaires capables de migrer et d’envahir les sites environnants.

Leurs expériences précliniques ont montré qu’une expression et une activité accrues de HDAC8 amélioraient la capacité des cellules de mélanome à métastaser dans le cerveau, alors qu’aucun impact significatif n’était observé sur le nombre de tumeurs métastatiques dans d’autres organes, tels que le foie ou les poumons. Les chercheurs ont ensuite étudié les voies moléculaires des métastases cérébrales médiées par HDAC8 et ont découvert que HDAC8 modifiait chimiquement la protéine EP300, ce qui provoquait par la suite le développement de caractéristiques invasives par les cellules. Les chercheurs ont confirmé l’importance de l’EP300 dans les métastases cérébrales du mélanome en montrant qu’une expression accrue de l’EP300 diminuait l’invasion cellulaire et rendait les cellules du mélanome plus sensibles à la mort cellulaire.

« Ces données montrent l’importance de l’activité HDAC8 et EP300 dans l’invasion des cellules de mélanome dans le cerveau et suggèrent que les agents qui ciblent ces voies pourraient inhiber les métastases cérébrales », a déclaré Keiran Smalley, Ph.D., auteur principal de l’étude et directeur de Moffitt’s Melanoma and Centre d’excellence sur le cancer de la peau. « Notre travail fournit la première preuve que le HDAC8 induit par le stress est un régulateur d’un état cellulaire invasif de mélanome qui conduit à une augmentation des métastases cérébrales. »

Cette étude a été soutenue par les National Institutes of Health (R01CA262483, R21CA267141, P30CA076292, P30CA247796) et par les crédits de l’État prévus dans le Florida Statute §381.915.

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