IISc trouve une nouvelle façon d’augmenter la biodisponibilité des molécules médicamenteuses


BENGALURU : L’efficacité de molécules médicamenteuses dans le traitement de diverses maladies est étroitement lié à leur capacité à naviguer dans l’environnement interne complexe du corps humain. Ces propriétés, connues sous le nom pharmacocinétique (PK), déterminent le succès d’un médicament lorsqu’il traverse le système digestif, la circulation sanguine et barrières biologiques pour atteindre sa cible prévue.
Dans une étude éclairante publiée dans Nature Communications, des chercheurs de IIScc’est Unité de Biophysique Moléculaire (MBU) ont introduit une approche pour améliorer Propriétés PK de « peptides macrocycliques », une classe de molécules médicamenteuses très recherchées par l’industrie pharmaceutique mondiale.
En collaboration avec Anthem Biosciences, IISc a démontré qu’en remplaçant un seul atome – l’oxygène par du soufre – dans le squelette d’un peptide macrocyclique, ils pourraient améliorer sa résistance aux enzymes digestives et sa perméabilité à travers les membranes cellulaires, augmentant ainsi considérablement sa biodisponibilité.
« Une part importante des traitements médicaux actuels repose sur de petites molécules administrées par voie orale sous forme de pilules. Cependant, les molécules plus grosses, telles que les anticorps monoclonaux, qui ont tendance à être plus efficaces et plus spécifiques, nécessitent une injection pour être administrées. En guise de solution intermédiaire, les scientifiques se tournent de plus en plus vers les peptides macrocycliques », indique un communiqué de l’IISc.
Ces peptides, ajoute-t-il, sont constitués de chaînes de résidus d’acides aminés liés par des liaisons amide, formant des structures circulaires qui combinent les attributs favorables des petites et des grandes molécules pharmaceutiques.
Comme toute protéine, les peptides macrocycliques sont très sensibles à la dégradation par les enzymes digestives. Et, pour que les peptides traversent efficacement une membrane lipidique, ils doivent réduire leur interaction avec l’eau et devenir plus lipidophiles (lipophiles).
Le professeur Jayanta Chatterjee de MBU, l’auteur correspondant de l’étude, a souligné le manque de méthodes concrètes pour améliorer les propriétés pharmacocinétiques des peptides macrocycliques, en dehors d’une modification chimique de la régulation biologique appelée « N-méthylation ».
Pritha Ghosh, ancienne doctorante au MBU et premier auteur de l’étude, a déclaré que la N-méthylation implique le remplacement d’un atome d’hydrogène de la liaison amide par un groupe méthyle. Bien que cette modification empêche la formation de liaisons hydrogène avec l’eau environnante, elle peut affecter la liaison du peptide à sa cible, la rendant trop flexible et moins spécifique.
En réponse à ce défi, Chatterjee et son équipe se sont concentrés sur l’atome d’oxygène au sein de la liaison amide, connu pour interagir avec l’eau via des liaisons hydrogène. Grâce à la synthèse chimique de peptides cycliques, ils ont découvert que le remplacement de cet atome d’oxygène par du soufre augmentait considérablement le caractère lipophile du peptide, améliorant ainsi sa perméabilité à travers les membranes lipidiques.
De plus, cette modification a rendu le peptide moins sensible aux enzymes digestives, qui ciblent généralement l’atome d’oxygène dans la liaison amide – un site désormais enrichi de soufre.
Pour valider si un tel composé modifié pouvait conserver sa fonction biologique, l’équipe a utilisé une version plus courte de la somatostatine, une hormone pancréatique qui inhibe l’hormone de croissance du corps. Ils ont remplacé l’atome d’oxygène dans une liaison amide/peptide par du soufre. Les résultats étaient prometteurs, car la somatostatine modifiée présentait non seulement une présence prolongée dans la circulation sanguine lorsqu’elle était injectée sous la peau d’animaux modèles, mais inhibait également efficacement l’hormone de croissance.
Ghosh souligne que leurs recherches ne se limitent pas à la somatostatine et continueront d’explorer d’autres molécules biologiquement actives. La modification de l’oxygène en soufre peut être utilisée en combinaison avec d’autres stratégies, donnant éventuellement des résultats encore meilleurs. Cette technologie innovante peut être exploitée pour produire des peptides aux propriétés pharmacologiques améliorées, offrant ainsi des perspectives prometteuses à l’industrie pharmaceutique.



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