Pour ralentir cette résistance et réduire les échecs thérapeutiques, une équipe de recherche internationale dirigée par Penn State a étudié diverses interventions en matière de politique pharmaceutique en matière de drogues au Rwanda, où la résistance à l’artémisinine a été signalée pour la première fois en 2020. Entre autres stratégies, l’équipe a découvert que les interventions de nouvelle génération telles que les triples ACT (TACT) – qui combinent un dérivé de l’artémisinine avec deux médicaments partenaires ou qui utilisent une cure séquentielle d’une formulation ACT, suivie d’une formulation ACT différente – ont entraîné un nombre d’échecs thérapeutiques inférieur d’au moins 81 %. Leurs résultats ont été publiés aujourd’hui (21 septembre) dans Médecine naturelle.

« La situation de la résistance aux médicaments contre le paludisme au Rwanda est urgente », a déclaré Robert Zupko, professeur adjoint de recherche en biologie à Penn State. « Si nous laissons les choses continuer ainsi, les génotypes résistants à l’artémisinine commenceront à dominer d’ici la fin de cette décennie. Parmi les deux douzaines d’interventions que nous avons évaluées, nous avons constaté que les TACT – un traitement qui n’a pas encore été approuvé pour traiter le paludisme mais qui est en cours d’essai clinique évaluations – devait minimiser à la fois les échecs thérapeutiques et la résistance aux médicaments.

Le Dr Aline Uwimana, responsable de la gestion des cas au Centre biomédical du Rwanda et auteur principal de l’étude, a averti qu’attendre des thérapies optimales n’est peut-être pas la meilleure approche car la résistance pourrait bientôt se généraliser.

« Parmi les approches disponibles et approuvées que nous avons évaluées pour cette étude, il existait plusieurs options utilisant plusieurs thérapies de première intention, ou MFT, que nous pourrions commencer à mettre en place l’année prochaine », a déclaré Uwimama. « C’est probablement le choix le plus réalisable à court terme. »

Dans le cadre d’une stratégie MFT, plusieurs thérapies sont déployées simultanément et différents patients sont traités avec différents médicaments.

Selon Maciej Boni, professeur de biologie à Penn State, la situation actuelle au Rwanda est une répétition ou une « triple tourbe » des échecs passés des médicaments contre le paludisme. Depuis les années 1940, de nombreux médicaments antipaludiques ont été déployés dans le monde entier, mais le développement éventuel d’une résistance aux médicaments chez le parasite du paludisme a forcé leur retrait. Dans les années 1990, de nouveaux médicaments à base d’artémisinine ont été testés et se sont révélés efficaces, et en 2005, ils ont été recommandés dans le monde entier, a-t-il déclaré. L’année suivante, le Rwanda a adopté l’ACT artéméther-luméfantrine (AL) comme traitement de première intention contre le paludisme, mais en 2020, une mutation, connue sous le nom de « pfkelch13 R561H », était apparue au cours de la décennie précédente ; la mutation R561H est associée à une clairance retardée du parasite en présence d’AL.

« Des études indiquent que la mutation pfkelch13 R561H est en augmentation, mais il existe peut-être encore une fenêtre d’opportunité pour retarder sa propagation et éviter un nombre élevé d’échecs thérapeutiques », a déclaré Boni. « L’Organisation mondiale de la santé a recommandé que le programme national rwandais de lutte contre le paludisme commence à envisager des stratégies pour atténuer la propagation du pfkelch13 R561H. »

Pour répondre à cette recommandation, Zupko et Boni ont travaillé avec le Programme national rwandais de contrôle du paludisme et le Centre biomédical du Rwanda pour élaborer des plans visant à ralentir la propagation de la résistance à l’artémisinine au Rwanda. Plus précisément, ils ont examiné une gamme d’interventions possibles en matière de politique antidrogue et leur capacité à réduire les échecs thérapeutiques à long terme. Celles-ci comprenaient le remplacement de l’AL comme traitement de première intention par un autre médicament à base d’artémisinine, l’introduction de plusieurs médicaments à utiliser en association et l’allongement du schéma posologique de l’AL d’un traitement de trois jours à un traitement de cinq jours. De plus, les chercheurs ont évalué des approches thérapeutiques séquentielles – dans lesquelles un médicament est administré pendant une période donnée suivie d’un autre – et des thérapies combinées à base d’artémisinine.

L’équipe a modélisé les impacts de ces stratégies sur les échecs thérapeutiques projetés et la fréquence de la mutation R561H dans le génome de Plasmodium dans trois, cinq et dix ans.

« Nous avons constaté que l’allongement des traitements, le déploiement de plusieurs médicaments et la mise en œuvre de stratégies de rotation personnalisées offrent tous un avantage par rapport au traitement de trois jours actuellement recommandé », a déclaré Zupko.

Plus précisément, les chercheurs ont découvert que prolonger l’utilisation de l’AL de trois à cinq jours et utiliser plusieurs médicaments simultanément sont deux stratégies susceptibles de maintenir les taux d’échec thérapeutique à 10 % ou près.

Dans une autre étude, publiée le 29 juillet dans Communications naturelles, l’équipe a examiné de plus près les thérapies combinées à base de triple artémisinine (TACT) dans les contextes généraux du paludisme en Afrique. Ce travail a été réalisé indépendamment par deux équipes – l’équipe de Penn State et une équipe de modélisation de l’Université d’Oxford dirigée par le professeur agrégé Ricardo Aguas – afin de garantir que les résultats ne soient pas fortement influencés par la construction et la conception d’un modèle unique.

« Les essais cliniques ont démontré que les TACT sont efficaces et bien tolérés par les patients, et le fait que l’adoption précoce du TACT puisse retarder l’émergence et la propagation de la résistance aux médicaments antipaludiques est un résultat de modélisation d’une importance vitale », a déclaré Boni.

Zupko a noté que les résultats de la recherche soulignent ce que l’on sait déjà de l’expérience historique : la résistance aux médicaments peut se propager rapidement une fois établie.

« Il est important de mettre rapidement en œuvre une politique antipaludique qui freine la propagation de la résistance à l’artémisinine, y compris l’introduction immédiate des TACT », a-t-il déclaré.

Parmi les autres auteurs de l’article de Penn State figurent Tran Dang Nguyen, professeur-chercheur adjoint en biologie ; Thu Nguyen-Anh Tran, étudiante diplômée en biologie ; et Kien Trung Tran, chercheur postdoctoral en biologie. Parmi les autres membres du Centre biomédical du Rwanda figurent J. Claude S. Ngabonziza, chef de division ; Michee Kabera, directeur de l’épidémiologie ; et Aline Uwimana, directrice de la gestion des cas. Haojun Li, récemment diplômé de Penn State et actuel étudiant diplômé de l’Université de Columbia, est également auteur.

Les National Institutes of Health et la Fondation Bill et Melinda Gates ont soutenu cette recherche.