Les vaccins à ARN contre le Covid-19 se sont révélés efficaces pour réduire la gravité de la maladie. Cependant, une équipe de chercheurs du MIT travaille à les rendre encore meilleurs. En peaufinant la conception des vaccins, les chercheurs ont montré qu’ils pouvaient générer des vaccins à ARN contre le Covid-19 qui produisent une réponse immunitaire plus forte, à une dose plus faible, chez la souris.
Les adjuvants sont des molécules couramment utilisées pour augmenter la réponse immunitaire aux vaccins, mais ils n’ont pas encore été utilisés dans les vaccins à ARN. Dans cette étude, les chercheurs du MIT ont conçu à la fois les nanoparticules utilisées pour délivrer l’antigène Covid-19 et l’antigène lui-même, pour stimuler la réponse immunitaire, sans avoir besoin d’un adjuvant séparé.
S’il est développé pour une utilisation chez l’homme, ce type de vaccin à ARN pourrait contribuer à réduire les coûts, à réduire la dose nécessaire et potentiellement à conduire à une immunité plus durable. Les tests des chercheurs ont également montré que lorsqu’il est administré par voie intranasale, le vaccin induit une forte réponse immunitaire par rapport à la réponse provoquée par la vaccination intramusculaire traditionnelle.
« Avec la vaccination intranasale, vous pourrez peut-être tuer le Covid au niveau de la membrane muqueuse, avant qu’il ne pénètre dans votre corps », déclare Daniel Anderson, professeur au département de génie chimique du MIT, membre du Koch Institute for Integrative Cancer Research and Institute du MIT. pour le génie médical et la science (IMES) et auteur principal de l’étude. « Les vaccins intranasaux pourraient également être plus faciles à administrer à de nombreuses personnes, car ils ne nécessitent pas d’injection. »
Les chercheurs pensent que l’efficacité d’autres types de vaccins à ARN actuellement en cours de développement, notamment les vaccins contre le cancer, pourrait être améliorée en incorporant des propriétés immunostimulantes similaires.
Bowen Li, ancien postdoctorant au MIT, qui est maintenant professeur adjoint à l’Université de Toronto ; l’étudiant diplômé Allen Jiang; et l’ancien postdoctorant du MIT, Idris Raji, qui était chercheur au Boston Children’s Hospital, sont les principaux auteurs de la nouvelle étude, qui paraît aujourd’hui dans Génie biomédical naturel. L’équipe de recherche comprend également Robert Langer, professeur à l’Institut David H. Koch au MIT et membre de l’Institut Koch, ainsi que plusieurs autres chercheurs du MIT.
Renforcer l’immunité
Les vaccins à ARN sont constitués d’un brin d’ARN qui code pour une protéine virale ou bactérienne, également appelée antigène. Dans le cas des vaccins Covid-19, cet ARN code pour un segment de la protéine de pointe du virus. Ce brin d’ARN est emballé dans un support de nanoparticules lipidiques, qui protège l’ARN de la dégradation dans l’organisme et l’aide à pénétrer dans les cellules.
Une fois délivré dans les cellules, l’ARN est traduit en protéines que le système immunitaire peut détecter, générant des anticorps et des lymphocytes T qui reconnaîtront la protéine si la personne est ensuite infectée par le virus SARS-CoV-2.
Les vaccins originaux à ARN Covid-19 développés par Moderna et Pfizer/BioNTech ont provoqué de fortes réponses immunitaires, mais l’équipe du MIT voulait voir s’ils pouvaient les rendre plus efficaces en les modifiant pour qu’ils aient des propriétés immunostimulantes.
Dans cette étude, les chercheurs ont utilisé deux stratégies différentes pour stimuler la réponse immunitaire. Pour la première fois, ils se sont concentrés sur une protéine appelée C3d, qui fait partie d’un bras de la réponse immunitaire appelé système du complément. Cet ensemble de protéines aide l’organisme à combattre les infections, et le rôle du C3d est de se lier aux antigènes et d’amplifier la réponse anticorps contre ces antigènes. Depuis de nombreuses années, les scientifiques évaluent l’utilisation du C3d comme adjuvant moléculaire pour les vaccins à base de protéines, comme le vaccin DTC.
« Avec la promesse des technologies d’ARNm réalisées avec les vaccins Covid, nous avons pensé que ce serait une opportunité fantastique de voir si le C3d pourrait également jouer un rôle en tant qu’adjuvant dans les systèmes de vaccins à ARNm », a déclaré Jiang.
À cette fin, les chercheurs ont conçu l’ARNm pour coder la protéine C3d fusionnée à l’antigène, de sorte que les deux composants soient produits comme une seule protéine par les cellules qui reçoivent le vaccin.
Dans la deuxième phase de leur stratégie, les chercheurs ont modifié les nanoparticules lipidiques utilisées pour administrer le vaccin à ARN, de sorte qu’en plus de contribuer à l’administration de l’ARN, les lipides stimulent également intrinsèquement une réponse immunitaire plus forte.
Pour identifier les lipides qui fonctionneraient le mieux, les chercheurs ont créé une bibliothèque de 480 nanoparticules lipidiques présentant différents types de produits chimiques. Tous ces lipides sont « ionisables », qui se chargent positivement lorsqu’ils pénètrent dans des environnements acides. Les vaccins originaux à ARN Covid contenaient également des lipides ionisables, car ils aident les nanoparticules à s’auto-assembler avec l’ARN et aident les cellules cibles à absorber le vaccin.
« Nous avons compris que les nanoparticules elles-mêmes pouvaient être immunostimulatrices, mais nous ne savions pas vraiment quelle était la chimie nécessaire pour optimiser cette réponse. Ainsi, au lieu d’essayer de créer la parfaite, nous avons créé une bibliothèque et les avons évaluées, et grâce à cela nous avons identifié certains produits chimiques qui semblaient améliorer leur réponse », explique Anderson.
Vers des vaccins intranasaux
Les chercheurs ont testé leur nouveau vaccin, qui comprenait à la fois du C3d codé par ARN et un lipide ionisable le plus performant identifié à partir de leur criblage de bibliothèque, chez des souris. Ils ont découvert que les souris ayant reçu une injection de ce vaccin produisaient 10 fois plus d’anticorps que les souris ayant reçu des vaccins à ARN Covid sans adjuvant. Le nouveau vaccin a également provoqué une réponse plus forte des cellules T, qui jouent un rôle important dans la lutte contre le virus SARS-CoV-2.
« Pour la première fois, nous avons démontré une stimulation synergique des réponses immunitaires en concevant à la fois l’ARN et ses vecteurs d’administration », explique Li. « Cela nous a incité à étudier la faisabilité de l’administration intranasale de cette nouvelle plateforme de vaccin à ARN, compte tenu des défis présentés par la barrière mucociliaire dans les voies respiratoires supérieures. »
Lorsque les chercheurs ont administré le vaccin par voie intranasale, ils ont observé une réponse immunitaire tout aussi forte chez les souris. S’il est développé pour être utilisé chez l’homme, un vaccin intranasal pourrait potentiellement offrir une protection renforcée contre l’infection, car il générerait une réponse immunitaire dans les tissus muqueux qui tapissent les voies nasales et les poumons.
Étant donné que les vaccins auto-adjuvants provoquent une réponse plus forte à une dose plus faible, cette approche pourrait également contribuer à réduire le coût des doses de vaccin, ce qui pourrait leur permettre d’atteindre davantage de personnes, en particulier dans les pays en développement, affirment les chercheurs.
Le laboratoire d’Anderson étudie actuellement si cette plateforme auto-adjuvante pourrait également contribuer à renforcer la réponse immunitaire d’autres types de vaccins à ARN, notamment les vaccins contre le cancer. En collaboration avec des sociétés de soins de santé, les chercheurs prévoient également de tester l’efficacité et la sécurité de ces nouvelles formulations vaccinales sur des modèles animaux plus grands, dans l’espoir de pouvoir éventuellement les tester sur des patients.
La recherche a été financée par les National Institutes of Health et Translate Bio.