Les chimistes conçoivent une méthode d’activation CH des alcools


Les chimistes de Scripps Research ont étendu une méthode puissante de création de molécules, appelée activation du CH, à la vaste classe de produits chimiques appelés alcools.

L’exploit de la chimie de synthèse, rapporté dans Nature le 6 septembre 2023, suit le développement de techniques d’activation du CH pour les trois autres grandes classes de molécules organiques – les amines, les acides et les cétones – qui sont utilisées pour construire des produits pharmaceutiques. Il offre aux chimistes une nouvelle boîte à outils polyvalente pour fabriquer des médicaments et d’autres composés précieux en utilisant désormais la classe chimique de l’alcool ; de plus, ses innovations sous-jacentes suggèrent une nouvelle approche générale des activations CH.

« Nous prévoyons que cette stratégie sera largement applicable pour transformer les alcools en molécules et composés utiles, y compris ceux qui ont été historiquement difficiles d’accès », déclare l’auteur principal de l’étude Jin-Quan Yu, PhD, professeur de chimie et de Frank et Bertha Hupp. Chaire Bristol Myers Squibb en chimie à Scripps Research.

Les co-premiers auteurs de l’étude étaient Daniel Strassfeld, PhD, associé de recherche postdoctoral, et Chia-Yu Chen, étudiante diplômée, tous deux membres du laboratoire Yu.

Les molécules organiques utilisées pour fabriquer des médicaments et d’autres produits chimiques ont généralement un squelette d’atomes de carbone auquel sont liés divers autres atomes, principalement des atomes d’hydrogène. L’activation du CH implique l’élimination de l’un de ces atomes d’hydrogène afin qu’il puisse être remplacé par un groupe d’atomes plus complexe conférant une propriété chimique souhaitée.

Au cours des deux dernières décennies, Yu et son laboratoire ont développé de nombreuses techniques innovantes pour l’activation du CH sur des sites précisément contrôlés des molécules. Généralement, ces méthodes utilisent de petites molécules spécialement conçues, appelées ligands. Les ligands profitent de la géométrie de la molécule de départ pour délivrer un atome de l’élément palladium qui clive la liaison CH – connu sous le nom de « catalyseur » – au site souhaité.

Bien que cette approche ait été couronnée de succès avec d’autres classes majeures de molécules de départ, les alcools – qui comprennent un carbone lié à un groupe d’atomes d’oxygène-hydrogène appelé groupe hydroxyle – ont posé un défi majeur.

« En général, les alcools ne se lient pas suffisamment bien au catalyseur au palladium pour que le clivage du CH se poursuive », explique Yu.

Lui et son équipe ont surmonté ce problème en concevant des ligands contenant des atomes d’azote, d’oxygène ou de soufre capables d’établir une faible liaison avec le groupe hydroxyle de l’alcool. Cette liaison faible améliore la liaison entre l’alcool et le catalyseur au palladium. L’un des défis de cette conception réside dans le fait que les atomes d’azote, d’oxygène et de soufre peuvent également se lier fortement au palladium, ce qui perturberait leur fonction de ligand. Pour éviter cette interaction indésirable, l’équipe a positionné ces atomes avec une distance et une géométrie précises au sein de la structure du ligand.

L’équipe a démontré sa nouvelle boîte à outils d’activation de l’alcool CH en transformant une variété d’alcools relativement simples en molécules qui devraient être utiles comme composés « intermédiaires » pour la fabrication de médicaments, mais qui jusqu’à présent étaient difficiles d’accès.

Yu note que la nouvelle méthode, avec son utilisation d’interactions relativement faibles entre le ligand et la molécule de départ, est comparable aux interactions faibles largement utilisées par les enzymes dans la nature.

« C’est un autre exemple important d’utilisation d’interactions faibles pour obtenir des réactions autrement impossibles », dit-il.

Le financement a été fourni par l’Institut national des sciences médicales générales (R01 GM102265, F32 GM143921) et la bourse Jennifer et Dallas Luttrell de la Skaggs Graduate School of Chemical and Biological Sciences.

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