Les scientifiques ont mis au point une « seringue » moléculaire capable d’injecter des protéines, notamment des médicaments anticancéreux et des thérapies géniques, directement dans les cellules humaines.

Et les chercheurs l’ont fait en utilisant un programme d’intelligence artificielle (IA) conçu par Google DeepMind. Le programme d’IA, appelé AlphaFold, avait précédemment prédit la structure de presque toutes les protéines connues de la science.

L’équipe a modifié une protéine semblable à une seringue naturellement présente dans Photorhabdus asymbiotica, une espèce de bactérie qui infecte principalement les insectes. La seringue modifiée, qui a été décrite mercredi 29 mars dans le journal Nature (s’ouvre dans un nouvel onglet)n’a pas encore été testé chez l’homme, seulement dans des plats de laboratoire et des souris vivantes.

Mais les experts disent qu’à terme, la seringue pourrait avoir des applications médicales.

« Les auteurs montrent que cette approche peut être adaptée pour cibler des cellules spécifiques et pour fournir des cargaisons de protéines personnalisées (charges utiles) », Charles Ericson (s’ouvre dans un nouvel onglet) et Martin Pilhofer (s’ouvre dans un nouvel onglet)qui étudient les interactions cellule-cellule bactérienne à l’ETH Zürich en Suisse et n’étaient pas impliqués dans la recherche, ont écrit dans un accompagnement commentaire (s’ouvre dans un nouvel onglet). « Ces complexes d’injection repensés représentent une boîte à outils biotechnologique passionnante qui pourrait avoir des applications dans divers systèmes biologiques », ont-ils écrit.

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P. asymbiotique les bactéries se développent normalement à l’intérieur (s’ouvre dans un nouvel onglet) vers ronds appelés nématodes et utilisent les vers comme chevaux de Troie pour envahir les larves d’insectes. Cela fonctionne comme ceci : un nématode envahit le corps de la larve et régurgite P. asymbiotique; la bactérie tue les cellules de l’insecte ; et le nématode se régale de la chair de la larve mourante. Ainsi, les nématodes et les bactéries entretiennent une belle relation symbiotique.

Pour tuer les cellules d’insectes, P. asymbiotique sécrète de minuscules seringues à ressort, connues scientifiquement sous le nom de « systèmes d’injection contractiles extracellulaires », qui transportent des protéines toxiques à l’intérieur d’une « aiguille » creuse avec une pointe à une extrémité. De petites « queues » s’étendent de la base de la seringue – imaginez le train d’atterrissage d’une sonde spatiale – et ces queues se lient aux protéines à la surface des cellules d’insectes. Une fois liée, la seringue enfonce son aiguille à travers la membrane cellulaire pour libérer sa cargaison.

Dans des études précédentes, les scientifiques ont isolé ces seringues de Photorhabdus bactéries et ont également découvert que certaines pouvaient cibler des cellules de souris, pas seulement des cellules d’insectes. Cela a soulevé la possibilité que ces seringues puissent être modifiées pour être utilisées chez l’homme.

Pour tester si cette idée pourrait être réalisable, l’équipe a d’abord chargé le tube creux de la seringue avec les protéines de leur choix. Ensuite, ils ont utilisé AlphaFold pour mieux comprendre comment les seringues se concentrent sur les cellules d’insectes, afin qu’elles puissent être modifiées pour cibler les cellules humaines à la place. Ils ont utilisé le système d’IA pour prédire la structure du bas du train d’atterrissage de la seringue – la partie qui entre en premier contact avec la surface de la cellule cible. Ils ont ensuite modifié cette structure pour qu’elle s’accroche aux protéines de surface que l’on ne trouve que sur les cellules humaines.

Sans AlphaFold, les chercheurs auraient dû mener cette analyse en utilisant des techniques de microscopie et de cristallographie avancées, c’est-à-dire des études détaillées de la structure atomique du train d’atterrissage, Joseph Kreitz (s’ouvre dans un nouvel onglet)doctorant au McGovern Institute for Brain Research du MIT et premier auteur de l’étude, a déclaré à Drumpe dans un e-mail.

« Cela aurait pu prendre plusieurs mois », a déclaré Kreitz. « Avec AlphaFold, nous avons pu obtenir des structures prédites de conceptions de fibres de queue candidates presque en temps réel, accélérant considérablement nos efforts pour reprogrammer cette protéine. »

Les chercheurs ont ensuite utilisé leurs seringues modifiées pour modifier les génomes des cellules dans des plats de laboratoire. Plus précisément, ils ont livré des composants du puissant outil d’édition de gènes CRISPR-Cas9 dans les cellules pour couper et coller des sections d’ADN dans leurs génomes. L’équipe a également utilisé les seringues pour insérer de minuscules ciseaux de coupe d’ADN appelés désaminases à doigts de zinc dans les cellules.

Ils ont également utilisé le système pour administrer des protéines toxiques aux cellules cancéreuses dans des plats de laboratoire. Et enfin, ils ont injecté les seringues à des souris vivantes et ont découvert que leur cargaison ne pouvait être détectée que dans les zones ciblées et ne déclenchait pas de réaction immunitaire nocive. Pour cette dernière expérience, l’équipe a utilisé AlphaFold pour concevoir ses seringues afin de cibler spécifiquement les cellules de souris.

Ces expériences démontrent que les seringues peuvent servir de « dispositifs programmables d’administration de protéines avec des applications possibles dans thérapie géniquela thérapie du cancer et le contrôle biologique », ont conclu les auteurs. Contrairement aux thérapies qui délivrent des instructions génétiques, comme l’ADN ou l’ARN, dans les cellules, ces seringues porteuses de protéines pourraient fournir « un meilleur contrôle de la dose et de la demi-vie d’un traitement à l’intérieur des cellules ». « , Kreitz et l’auteur principal de l’étude Feng Zhang (s’ouvre dans un nouvel onglet) dit Drumpe dans un e-mail.

En effet, les instructions génétiques incitent les cellules à fabriquer des protéines pour elles-mêmes, alors que les seringues seraient livrées avec une dose prémesurée de protéines. Ce dosage précis serait utile pour les traitements impliquant des facteurs de transcription, qui modifient l’activité génique d’une cellule, et la chimiothérapie, qui a des effets toxiques à fortes doses, ont-ils déclaré.

Les minuscules seringues pourraient également être programmées pour combattre les bactéries pathogènes dans le corps, ont écrit Ericson et Pilhofer. Et à l’avenir, il sera peut-être possible pour les scientifiques de connecter plusieurs seringues pour former des complexes à plusieurs cylindres. « Ceux-ci pourraient permettre de livrer plus de fret par cellule cible qu’avec un seul système d’injection », ont-ils suggéré.

« Cependant, nous notons que ce système est encore à ses balbutiements ; des efforts supplémentaires seront nécessaires pour caractériser le comportement de ce système. en direct avant qu’il ne puisse être appliqué dans des contextes cliniques ou commerciaux « , ont déclaré Kreitz et Zhang à Drumpe. L’équipe étudie maintenant dans quelle mesure les seringues se diffusent à travers différents tissus et organes, et continue d’examiner comment le système immunitaire réagit au nouveau système d’administration de protéines. .