Des scientifiques du Centre allemand de recherche sur le cancer (DKFZ), ainsi que des collègues d’Allemagne, d’Israël et des États-Unis, ont découvert que le microbiome intestinal pouvait moduler l’efficacité des cellules CAR-T d’immunothérapie cellulaire CAR-T chez les patients atteints de lymphomes à cellules B. Les informations individualisées sur le microbiome extraites des microbiomes intestinaux des patients avant le début de la thérapie CAR T pourraient prédire avec précision leur réactivité ultérieure au traitement, mais uniquement à condition que ces patients n’aient pas été prétraités avec des antibiotiques à large spectre.
De plus en plus de preuves provenant d’études humaines et d’expériences précliniques suggèrent que le microbiome intestinal peut moduler l’efficacité des immunothérapies anticancéreuses axées sur les lymphocytes T, telles que le blocage des points de contrôle immunitaire. L’immunothérapie avec le récepteur de l’antigène chimérique CD19 (CAR)-cellule T a ouvert de nouvelles options de traitement pour les patients atteints de certaines formes de leucémies ou de lymphomes à cellules B réfractaires et récurrentes. Mais la thérapie est entravée par une hétérogénéité considérable des réponses. Une rémission complète et à long terme n’est obtenue que chez 40 % des patients.
Des chercheurs de plusieurs centres en Allemagne et aux États-Unis, dirigés par Eran Elinav, directeur de la division DKFZ-Weizmann Institute of Science Microbiome & Cancer Bridging, ont découvert que le microbiome intestinal peut moduler l’efficacité de l’immunothérapie cellulaire CD19 CAR-T chez les patients. avec des leucémies à cellules B et des lymphomes.
Cette plus grande étude prospective de ce type a suivi 172 patients atteints d’un lymphome qui avaient précédemment échoué à plusieurs cycles de chimiothérapie, depuis le début de l’immunothérapie CAR T jusqu’à deux ans plus tard. Fait intéressant, 20 % des patients recevant un sous-ensemble d’antibiotiques à large spectre (« à haut risque »), tels que le méropénème, la pipéracilline-tazobactam ou le céfépime, ont présenté une réponse clinique altérée au traitement CAR-T ultérieur, par rapport aux patients ayant reçu d’autres antibiotiques. antibiotiques et les patients qui n’ont pas été traités avec des antibiotiques avant le traitement. Cependant, cette réponse réduite à la thérapie CAR T associée aux antibiotiques n’était pas motivée par les effets des antibiotiques eux-mêmes, mais plutôt par le fait que les patients traités avec des antibiotiques « à haut risque » avant le début de la thérapie CAR T avaient tendance à avoir une pré-thérapie plus élevée. la charge tumorale et l’inflammation systémique par rapport aux patients non traités par des antibiotiques. Ces conditions défavorables avant le traitement ont rendu la thérapie CAR T ultérieure moins efficace.
Il est important de noter que l’exclusion de ces patients traités aux antibiotiques « à haut risque » confondants de l’analyse a permis aux chercheurs d’identifier des associations fortes et auparavant masquées entre le microbiome intestinal de la thérapie pré-CAR T et la réponse clinique ultérieure à l’immunothérapie (y compris la survie des patients). Pour renforcer davantage les liens entre le microbiome de départ et l’efficacité du CAR-T à travers la géographie, l’alimentation et d’autres facteurs de confusion « locaux », les chercheurs ont ensuite utilisé des modèles d’apprentissage automatique formés sur les patients allemands, puis appliqués comme validation sur les patients américains respectifs. . Il est important de noter que les modèles ont pu prédire puissamment les résultats du traitement, mais uniquement à l’exclusion des patients exposés à des antibiotiques « à haut risque ». En d’autres termes, l’étude a montré que le microbiome intestinal pré-thérapeutique chez les patients atteints de lymphome peut aider à prédire leur réponse au traitement CD19 CAR-T ultérieur dans toutes les populations, à moins que leur microbiome ne soit perturbé par des antibiotiques à large spectre.
Les chercheurs ont identifié plusieurs caractéristiques clés du microbiome permettant de prédire l’efficacité du CAR-T, notamment les espèces de Bacteroides, Ruminococcus, Eubacterium et Akkermansia. Parmi ceux-ci, Akkermansia était également associé à des taux de lymphocytes T périphériques initiaux plus élevés chez ces patients.
Dans l’ensemble, l’étude révèle de fortes associations entre les microbiomes et les résultats de CAR-T, qui, selon le premier auteur Christoph Stein-Thoeringer (maintenant professeur au University Medical Center Tübingen, Allemagne), pourraient contribuer au développement de prédictions de CAR-T basées sur le microbiome résultats de l’immunothérapie cellulaire. De plus, les résultats de cette étude pourraient permettre de mieux comprendre l’activation, la persistance et l’efficacité clinique différentielles des cellules CAR-T chez différents patients. L’étude souligne également la nécessité d’une enquête plus approfondie sur la nature causale de la relation entre le microbiome intestinal et les résultats de l’immunothérapie contre le cancer. « Ces découvertes passionnantes », déclare Eran Elinav, « illustrent le potentiel de nos signatures uniques de microbiome à exploiter en tant que marqueurs possibles de la maladie et de la réactivité au traitement dans de multiples troubles humains, y compris le cancer. Avec d’autres recherches, nous espérons que les diagnostics et les thérapies basés sur le microbiome seront intégrés dans le domaine de l’oncologie de précision. »
