Certaines maladies, dont la maladie d’Alzheimer, sont actuellement considérées comme « non médicamenteuses » car les médicaments traditionnels à petites molécules ne peuvent pas interférer avec les protéines responsables des maladies. Mais une nouvelle technique qui cible et décompose spécifiquement certaines protéines – plutôt que de simplement interférer avec elles – peut offrir une voie vers un traitement. Des chercheurs rapportant dans Sciences centrales de l’AEC ont, pour la première fois, conçu un composé qui cible et décompose une protéine modifiée post-traductionnelle étroitement associée à la maladie d’Alzheimer.
Les chercheurs ont exploré la dégradation ciblée des protéines (TPD) comme moyen d’atteindre les protéines difficiles à traiter, à savoir celles pour lesquelles les inhibiteurs ou d’autres techniques conventionnelles échouent. Bien que ces dégradeurs aient montré des promesses initiales, les choses peuvent se compliquer si les protéines subissent un « post-traitement » ou des modifications post-traductionnelles après avoir été formées. Jusqu’à présent, aucune technique TPD n’a été en mesure de cibler ce type de protéine.
Une protéine qu’il serait particulièrement avantageux de dégrader est la p38, impliquée dans plusieurs voies de signalisation cellulaire et liée au développement de la maladie d’Alzheimer. Bien que des tentatives précédentes pour traiter la maladie en se concentrant sur p38 aient été faites – y compris un médicament candidat qui a traversé deux phases d’essais cliniques – elles ont souffert d’effets hors cible et d’une efficacité limitée. Mais comme de nombreuses protéines, p38 subit des modifications post-traductionnelles, y compris la phosphorylation, pour former p-p38. Cela ajoute un groupe phosphate à la protéine, l’activant et modifiant sa forme. En se concentrant sur ce formulaire à la place, le traitement pourrait être rendu plus spécifique. Ainsi, Nam-Jung Kim, Kyung-Soo Inn, Jong Kil Lee et leurs collègues ont voulu, pour la première fois, créer un dégradeur de protéines qui pourrait cibler et décomposer p-p38, et potentiellement offrir une nouvelle voie pour le traitement de la maladie d’Alzheimer.
L’équipe a criblé plusieurs composés spécifiques de p-p38, trouvant finalement PRZ-18002, qui induit sélectivement la dégradation de p-p38 sur des protéines similaires et sa forme inactivée. En fait, PRZ-18002 a maintenu sa sélectivité même lorsqu’il a été testé contre 96 protéines kinases différentes similaires à p38. Lorsqu’il a été administré au cerveau de modèles murins de la maladie d’Alzheimer, le composé a régulé négativement la voie p38, améliorant les capacités cognitives, y compris le raisonnement spatial, et la chimie cérébrale liée à la maladie, comme l’accumulation de plaques bêta-amyloïdes. Les chercheurs affirment que ces travaux pourraient un jour fournir un nouveau traitement pour la maladie d’Alzheimer et ouvrir des opportunités pour de futurs traitements d’autres maladies qui impliquent également des protéines modifiées.
Les auteurs reconnaissent le financement de la Fondation nationale de recherche du gouvernement coréen (MSIT) et du Programme de laboratoire de recherche fondamentale et du Programme de centre de recherche médicale de la Fondation nationale de recherche financé par le Ministère coréen des sciences, des TIC et de l’avenir.
