L’étude, publiée le 8 février dans la revue Naturemet également en lumière le fonctionnement de cette ancienne machinerie partagée – un groupe d’enzymes connues sous le nom d’ubiquitine transférases.

Une meilleure compréhension, et potentiellement une reprogrammation de cette machine, pourrait finalement ouvrir la voie à de nouvelles approches pour traiter une foule de maladies humaines, des troubles auto-immuns comme la polyarthrite rhumatoïde et la maladie de Crohn aux maladies neurodégénératives comme la maladie de Parkinson, ont déclaré les auteurs.

« Cette étude démontre que nous ne sommes pas si différents des bactéries », a déclaré l’auteur principal Aaron Whiteley, professeur adjoint au Département de biochimie. « Nous pouvons en apprendre beaucoup sur le fonctionnement du corps humain en étudiant ces processus bactériens. »

Le prochain CRISPR ?

L’étude n’est pas la première à présenter les leçons que les bactéries peuvent enseigner aux humains.

De plus en plus de preuves suggèrent que des parties du système immunitaire humain pourraient provenir de bactéries, l’évolution produisant des itérations plus complexes d’outils de lutte contre les virus bactériens dans les règnes végétal et animal.

En 2020, la biochimiste de l’Université de Californie à Berkeley, Jennifer Doudna, a remporté le prix Nobel pour CRISPR, un outil d’édition de gènes qui réutilise un autre système obscur utilisé par les bactéries pour combattre leurs propres virus, appelés phages.

Le buzz autour de CRISPR a suscité un regain d’intérêt scientifique pour le rôle que jouent les protéines et les enzymes dans la réponse immunitaire anti-phage.

« Au cours des trois à cinq dernières années, les gens ont réalisé que cela ne s’arrêtait pas avec CRISPR. Le potentiel est tellement plus grand », a déclaré Whiteley.

Chaînon manquant dans l’histoire de l’évolution

Pour l’étude, Whiteley et la co-première auteur Hannah Ledvina, boursière postdoctorale Jane Coffin Childs dans le département, ont collaboré avec des biochimistes de l’Université de Californie à San Diego pour en savoir plus sur une protéine appelée cGAS (synthase GMP-AMP cyclique), précédemment montrée pour être présent à la fois chez les humains et, sous une forme plus simple, chez les bactéries.

Chez les bactéries et chez les humains, le cGAS est essentiel pour monter une défense en aval lorsque la cellule détecte un envahisseur viral. Mais ce qui régule ce processus chez les bactéries était auparavant inconnu.

En utilisant une technique à ultra-haute résolution appelée cryo-microscopie électronique aux côtés d’autres expériences génétiques et biochimiques, l’équipe de Whiteley a examiné de près la structure du prédécesseur évolutif du cGAS chez les bactéries et a découvert des protéines supplémentaires que les bactéries utilisent pour aider le cGAS à défendre la cellule d’une attaque virale.

Plus précisément, ils ont découvert que les bactéries modifient leur cGAS en utilisant une « version tout-en-un » rationalisée de l’ubiquitine transférase, une collection complexe d’enzymes qui, chez l’homme, contrôlent la signalisation immunitaire et d’autres processus cellulaires critiques.

Parce que les bactéries sont plus faciles à manipuler génétiquement et à étudier que les cellules humaines, cette découverte ouvre un nouveau monde d’opportunités pour la recherche, a déclaré Ledvina.

« Les ubiquitine transférases dans les bactéries sont un chaînon manquant dans notre compréhension de l’histoire évolutive de ces protéines. »

Modification des protéines

L’étude a également révélé le fonctionnement de cette machine, en identifiant deux composants clés – des protéines appelées Cap2 et Cap3 (protéines 2 et 3 associées à la CD-NTase) – qui servent, respectivement, d’interrupteurs marche/arrêt pour la réponse cGAS.

Whiteley a expliqué qu’en plus de jouer un rôle clé dans la réponse immunitaire, l’ubiquitine chez l’homme peut servir de sorte de marqueur pour les déchets cellulaires, dirigeant la dégradation et la destruction des protéines en excès ou anciennes. Lorsque ce système a des ratés en raison de mutations dans la machine, des protéines peuvent s’accumuler et des maladies, telles que la maladie de Parkinson, peuvent survenir.

Les auteurs soulignent que beaucoup plus de recherches sont nécessaires, mais la découverte ouvre des portes scientifiques passionnantes. Tout comme les scientifiques ont adapté l’ancien système de défense bactérienne CRISPR en une biotechnologie en forme de ciseaux capable d’extraire des mutations de l’ADN, Whiteley pense que des morceaux de la machine bactérienne à ubiquitine transférase – à savoir Cap3, le « interrupteur d’arrêt » – pourraient finalement être programmés pour éditer éliminer les protéines problématiques et traiter les maladies chez l’homme.

Lui et son équipe, avec l’aide de Venture Partners à CU Boulder, ont déjà déposé une demande de protection de la propriété intellectuelle, et ils vont de l’avant avec plus de recherche.

« Plus nous comprenons les ubiquitine transférases et leur évolution, mieux la communauté scientifique est équipée pour cibler ces protéines de manière thérapeutique », a déclaré Whiteley. « Cette étude fournit des preuves très claires que les machines de notre corps qui sont importantes pour le maintien de la cellule ont commencé dans des bactéries faisant des choses vraiment excitantes. »