Les tristement célèbres protéines de pointe à la surface du SRAS-CoV-2 l’aident à se lier aux cellules humaines et à y pénétrer. En raison de leur rôle important dans la propagation de l’infection, ces protéines de pointe sont l’une des principales cibles des vaccins et des traitements contre la COVID-19. Mais ces remèdes perdent progressivement de leur efficacité lorsque certains segments des protéines de pointe mutent. Maintenant, les chercheurs rapportent dans Sciences centrales de l’AEC qu’ils ont découvert de petites molécules qui ciblent avec succès d’autres segments qui mutent moins.
Les protéines de pointe changent de forme lorsqu’elles attaquent une cellule. Dans leur structure « ouverte », ils exposent une section connue sous le nom de domaine de liaison au récepteur (RBD) afin qu’elle puisse se fixer à la protéine ACE2 sur les cellules humaines. Dans la structure « fermée », ce segment RBD est niché à l’intérieur de la protéine de pointe et ne peut pas se lier aux cellules humaines. Les anticorps contenus dans certaines thérapies COVID-19 ou stimulés par des vaccins ou une infection ciblent le domaine RBD afin qu’il ne puisse pas se lier à l’ACE2. Cependant, certaines variantes émergentes du coronavirus contiennent des mutations dans le fragment RBD. Cela signifie que les vaccins et les thérapies par anticorps conçus pour cibler ce fragment pourraient devenir moins efficaces à mesure que le virus mute.
Pour contourner ce problème, d’autres parties moins sujettes aux mutations de la protéine de pointe pourraient être ciblées à la place. Une possibilité est une poche dans la protéine de pointe qui a été surnommée le talon d’Achille du virus. Lorsque ce recoin est occupé par des acides gras libres (FFA) ou quelques autres composés, la protéine reste enfermée dans sa configuration fermée et inoffensive. Cependant, ces composés ne sont pas des traitements appropriés car ils ne sont pas stables ou se lient faiblement. Ainsi, Jianhui Huang, Niu Huang et leurs collègues ont décidé de rechercher d’autres traitements potentiels dépourvus de ces défauts.
À l’aide de la modélisation informatique, l’équipe a passé au crible une bibliothèque de petites molécules, recherchant celles qui pourraient se glisser dans cette poche et coller fermement à la protéine de pointe, en la gardant dans sa forme fermée. Les chercheurs ont ensuite utilisé la résonance plasmonique de surface et d’autres techniques pour évaluer les analogues de ces molécules afin d’améliorer la liaison et la solubilité. Les composés résultants, qui peuvent se lier aux protéines de pointe du coronavirus d’origine ainsi qu’à la variante omicron BA.4, pourraient servir de point de départ pour développer des traitements à large spectre pour le COVID-19, selon l’équipe.
Les auteurs reconnaissent le soutien de la Commission municipale des sciences et technologies de Pékin et de l’Université Tsinghua.
