Les scientifiques découvrent que le microARN affecte l’inflammation dans le lupus


Un groupe de chercheurs de la Graduate School of Medicine de l’Université de Nagoya au Japon a découvert l’impact des microARN (miARN) sur l’inflammation du lupus chez la souris. Ils ont identifié deux miARN qui sont régulés à la baisse dans la maladie et une situation rare qui se produit dans laquelle plusieurs miARN régulent le même ensemble de gènes.

Bien que le corps humain possède de nombreux types d’ARN, le plus important est l’ARN messager, qui est impliqué dans la création de protéines dans le corps. Le corps contient également des miARN, qui se lient aux régions de l’ARN messager pour inhiber la production de protéines et réguler plusieurs fonctions corporelles importantes telles que le développement, la croissance et le métabolisme. Les problèmes de miARN sont associés à plusieurs maladies, dont le cancer et le VIH. Maintenant, le groupe de recherche de l’Université de Nagoya a identifié le rôle des miARN dans le lupus érythémateux disséminé, une maladie dans laquelle le système immunitaire humain s’attaque à lui-même. Ils ont publié leurs découvertes dans BMC Biologie.

L’appariement avec la bonne cible d’ARN messager est déterminé par la «graine» de miARN, une séquence qui détermine si le miARN peut se lier ou non. La graine est comme une « clé » de la « serrure » de l’ARN messager. Cependant, cela est compliqué par la nature de l’interaction du miARN avec l’ARN messager car une seule particule d’ARN messager peut être régulée par plusieurs miARN et les paires miARN-ARN messager n’ont pas besoin d’être une correspondance exacte pour exercer un effet.

Comme les effets d’un seul miARN sur un site récepteur de liaison ont tendance à être modestes, des effets plus forts sont souvent régulés par plusieurs miARN travaillant de concert. Cela se produit à travers deux processus. Le premier de ces processus est le co-ciblage des miARN « de voisinage », où deux miARN proches affectent l’ARN messager. Le second est le co-ciblage des miARN par «chevauchement des graines», qui est similaire au type de voisinage, sauf que les deux ont des nucléotides similaires, de sorte qu’ils se lient à l’ARN messager de telle manière que certains de leurs nucléotides se chevauchent.

Étant donné que l’expression altérée des miARN a été signalée dans le lupus, les chercheurs soupçonnent depuis longtemps un lien. Maintenant, un groupe de scientifiques, dirigé par le professeur Hiroshi Suzuki du département d’oncologie moléculaire, et le conférencier Noritoshi Kato et le chercheur Hiroki Kitai du département de néphrologie de l’école supérieure de médecine de l’université de Nagoya, ont effectué le profilage de l’expression des miARN à l’aide de souris atteintes de lupus. pour étudier le rôle des miARN dans la maladie.

Les chercheurs ont découvert que deux microARN, miR-128 et miR-148a, étaient régulés à la baisse dans les cellules dendritiques plasmacytoïdes chez les patients atteints de lupus. Comme les cellules dendritiques plasmacytoïdes jouent un rôle crucial dans l’immunité antivirale et la production d’anticorps, elles ont été impliquées dans l’initiation et le développement de plusieurs maladies auto-immunes et inflammatoires, dont le lupus. MiR-128 et miR-148a ciblent tous deux un gène appelé KLF4, qui est associé au contrôle inflammatoire et à la production de cytokines qui régulent l’activité du système immunitaire.

« En supposant que les niveaux d’expression de l’autre miARN sont maintenus, la régulation négative d’un miARN peut être compensée par l’autre microARN », explique Suzuki. « Cependant, lorsque deux miARN diminuent simultanément, comme dans le cas du lupus, des altérations de leur cible – dans ce cas KLF4 – apparaissent. »

L’une des découvertes les plus importantes de l’étude était que, comme miR-128 et miR-148a partagent des nucléotides communs, ils peuvent se lier à l’ARN messager en utilisant le co-ciblage des miARN par «chevauchement des graines». « miR-128 et miR-148a ciblent KLF4 par le biais d’un co-ciblage étendu de miARN de » chevauchement de graines « . Dans ce cas, il régule négativement la production de cytokines inflammatoires », explique Suzuki. « Par conséquent, cette étude suggère collectivement la complexité des différents modes de co-ciblage des miARN et l’importance de leurs perturbations dans les maladies humaines. »

Les chercheurs ont également effectué des analyses intégratives, découvrant que le co-ciblage des miARN « chevauchement des graines » de KLF4 est une caractéristique répandue chez d’autres espèces. « Nous avons constaté que le site de chevauchement conservé de KLF4 est le même chez la plupart des espèces entre les humains et les coelacanthes », a déclaré Suzuki. « Par conséquent, nous avons élargi ces découvertes en analysant de manière intégrative les modèles de chevauchement des graines de tous les miARN et les modèles de conservation des sites cibles de » chevauchement des graines « . »

Suzuki et l’équipe de recherche ont découvert deux principales classes de conservation de sites cibles de miARN. Le premier était partagé par les mammifères euthériens, y compris les animaux qui ont un placenta. Le second a été partagé par d’autres animaux, y compris les humains et les coelacanthes, et a une association plus forte avec le co-ciblage des miARN « chevauchement des graines » et « voisinage ».

« Notre étude fournit une vue d’ensemble du co-ciblage des miARN par « chevauchement des graines », qui est très important pour le processus par lequel le lupus se développe du point de vue de la régulation des gènes et de l’évolution des miARN. Ces résultats soulignent l’importance du co-ciblage des miARN dans la pathologie humaine et les aspects évolutifs uniques du co-ciblage des miARN et de la conservation du site cible des miARN », explique Suzuki.

Suzuki voit également le potentiel de ses recherches dans le traitement des patients atteints de lupus : « Le test de la régulation négative des deux miARN peut aider à identifier les patients présentant un niveau élevé d’inflammation qui pourraient bénéficier d’un développement thérapeutique spécifique », dit-il.

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