Cibler le cancer avec une nanoparticule multidrogue


Le traitement du cancer avec des combinaisons de médicaments peut être plus efficace que l’utilisation d’un seul médicament. Cependant, il peut être difficile de déterminer la combinaison optimale de médicaments et de s’assurer que tous les médicaments arrivent au bon endroit.

Pour aider à relever ces défis, les chimistes du MIT ont conçu une nanoparticule en forme de goupillon qui peut être chargée de plusieurs médicaments, dans des proportions facilement contrôlables. À l’aide de ces particules, les chercheurs ont pu calculer puis délivrer le rapport optimal de trois médicaments anticancéreux utilisés pour traiter le myélome multiple.

« Il y a beaucoup d’intérêt à trouver des thérapies combinées synergiques pour le cancer, ce qui signifie qu’elles tirent parti d’un mécanisme sous-jacent de la cellule cancéreuse qui leur permet de tuer plus efficacement, mais souvent nous ne savons pas quel sera ce bon ratio », déclare Jeremiah. Johnson, professeur de chimie au MIT et l’un des principaux auteurs de l’étude.

Dans une étude sur des souris, les chercheurs ont montré que les nanoparticules transportant trois médicaments dans le rapport synergique qu’ils ont identifié réduisaient beaucoup plus les tumeurs que lorsque les trois médicaments étaient administrés dans le même rapport mais non attachés à une particule. Cette plate-forme de nanoparticules pourrait potentiellement être déployée pour fournir des combinaisons de médicaments contre une variété de cancers, selon les chercheurs.

Irene Ghobrial, professeur de médecine à la Harvard Medical School et au Dana-Farber Cancer Institute, et P. Peter Ghoroghchian, président de Ceptur Therapeutics et ancien chercheur clinique du MIT Koch Institute, sont également les principaux auteurs de l’article, qui paraît aujourd’hui dans Nanotechnologie de la nature. Alexandre Detappe, professeur assistant à l’Institut européen du cancer de Strasbourg, et Hung Nguyen PhD ’19 sont les principaux auteurs de l’article.

Rapport maîtrisé

L’utilisation de nanoparticules pour administrer des médicaments anticancéreux permet aux médicaments de s’accumuler au site de la tumeur et réduit les effets secondaires toxiques, car les particules empêchent les médicaments d’être libérés prématurément. Cependant, seule une poignée de formulations de médicaments à base de nanoparticules ont reçu l’approbation de la FDA pour traiter le cancer, et une seule de ces particules transporte plus d’un médicament.

Depuis plusieurs années, le laboratoire de Johnson travaille sur des nanoparticules de polymère conçues pour transporter plusieurs médicaments. Dans la nouvelle étude, l’équipe de recherche s’est concentrée sur une particule en forme de goupillon. Pour fabriquer les particules, les molécules de médicament sont inactivées en se liant à des blocs de construction polymères, puis mélangées ensemble dans un rapport spécifique pour la polymérisation. Cela forme des chaînes qui s’étendent à partir d’un squelette central, donnant à la molécule une structure en forme de goupillon avec des médicaments inactivés – des promédicaments – le long du squelette du goupillon. Le clivage du lieur qui maintient le médicament sur le squelette libère l’agent actif.

« Si nous voulons fabriquer un goupillon contenant deux médicaments ou trois médicaments ou n’importe quel nombre de médicaments, nous devons simplement synthétiser ces différents monomères conjugués à des médicaments, les mélanger et les polymériser. Les goupillons résultants ont exactement la même taille. et la forme d’un goupillon qui n’a qu’un seul médicament, mais maintenant ils ont une distribution de deux, trois ou autant de médicaments que vous le souhaitez », explique Johnson.

Dans cette étude, les chercheurs ont d’abord testé des particules transportant un seul médicament : le bortézomib, qui est utilisé pour traiter le myélome multiple, un cancer qui affecte un type de cellules B appelées plasmocytes. Le bortézomib est un inhibiteur du protéasome, un type de médicament qui empêche les cellules cancéreuses de décomposer les protéines en excès qu’elles produisent. L’accumulation de ces protéines provoque finalement la mort des cellules tumorales.

Lorsque le bortézomib est administré seul, le médicament a tendance à s’accumuler dans les globules rouges, qui ont des concentrations élevées de protéasome. Cependant, lorsque les chercheurs ont donné leur version de promédicament au goupillon du médicament à des souris, ils ont découvert que les particules s’accumulaient principalement dans les plasmocytes, car la structure du goupillon empêche le médicament d’être libéré immédiatement, lui permettant de circuler suffisamment longtemps pour atteindre sa cible.

Combinaisons synergiques

À l’aide des particules de goupillon, les chercheurs ont également pu analyser de nombreuses combinaisons de médicaments différentes pour évaluer celles qui étaient les plus efficaces.

Actuellement, les chercheurs testent des combinaisons de médicaments potentielles en exposant des cellules cancéreuses dans une boîte de laboratoire à différentes concentrations de plusieurs médicaments, mais ces résultats ne se traduisent souvent pas pour les patients car chaque médicament est distribué et absorbé différemment dans le corps humain.

« Si vous injectez trois médicaments dans le corps, la probabilité que le bon rapport de ces médicaments arrive à la cellule cancéreuse en même temps peut être très faible. Les médicaments ont des propriétés différentes qui les font aller à différents endroits, et cela entrave énormément la traduction de ces ratios de médicaments synergiques identifiés », déclare Johnson.

Cependant, l’administration des trois médicaments ensemble dans une seule particule pourrait potentiellement surmonter cet obstacle et faciliter l’administration de rapports synergiques. En raison de la facilité de création de particules de goupillon avec des concentrations variables de médicaments, les chercheurs ont pu comparer des particules portant différents ratios de bortézomib et de deux autres médicaments utilisés pour traiter le myélome multiple : un médicament immunostimulant appelé pomalidomide et la dexaméthasone, un médicament anti-inflammatoire .

L’exposition de ces particules à des cellules cancéreuses dans une boîte de laboratoire a révélé des combinaisons synergiques, mais ces combinaisons étaient différentes des rapports synergiques qui avaient été identifiés en utilisant des médicaments non liés au goupillon.

« Ce que cela nous dit, c’est que chaque fois que vous essayez de développer une combinaison de médicaments synergiques que vous prévoyez finalement d’administrer dans une nanoparticule, vous devez mesurer la synergie dans le contexte de la nanoparticule », déclare Johnson. « Si vous le mesurez uniquement pour les médicaments, puis essayez de fabriquer une nanoparticule avec ce rapport, vous ne pouvez pas garantir qu’elle sera aussi efficace. »

Nouvelles combinaisons

Lors de tests sur deux modèles murins de myélome multiple, les chercheurs ont découvert que les goupillons à trois médicaments avec un rapport synergique inhibaient de manière significative la croissance tumorale par rapport aux médicaments libres administrés au même rapport et aux mélanges de trois goupillons à médicament unique différents. Ils ont également découvert que leurs goupillons contenant uniquement du bortézomib étaient très efficaces pour ralentir la croissance tumorale lorsqu’ils étaient administrés à des doses plus élevées. Bien qu’il soit approuvé pour les cancers du sang tels que le myélome multiple, le bortézomib n’a jamais été approuvé pour les tumeurs solides en raison de sa fenêtre thérapeutique et de sa biodisponibilité limitées.

« Nous étions heureux de voir que le promédicament brosse à bouteille de bortézomib était à lui seul un excellent médicament, affichant une efficacité et une sécurité améliorées par rapport au bortézomib, et cela nous a amenés à poursuivre nos efforts pour amener cette molécule à la clinique en tant qu’inhibiteur de protéasome de nouvelle génération. « , dit Johnson. « Il a des propriétés complètement différentes de celles du bortézomib et vous donne la possibilité d’avoir un index thérapeutique plus large pour traiter les cancers pour lesquels le bortézomib n’a pas été utilisé auparavant. »

Johnson, Nguyen et Yivan Jiang PhD ’19 ont fondé une société appelée Window Therapeutics, qui travaille au développement de ces particules pour les tester dans des essais cliniques. La société espère également explorer d’autres combinaisons de médicaments qui pourraient être utilisées contre d’autres types de cancer.

Le laboratoire de Johnson travaille également sur l’utilisation de ces particules pour délivrer des anticorps thérapeutiques avec des médicaments, ainsi que sur leur combinaison avec des particules plus grosses qui pourraient délivrer de l’ARN messager avec des molécules de médicament. « La polyvalence de cette plate-forme nous offre des possibilités infinies de créer de nouvelles combinaisons », dit-il.

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