L’équipe a découvert que les souris diabétiques avec de faibles niveaux de deux acides aminés apparentés, la sérine et la glycine, sont plus à risque de neuropathie périphérique. De plus, les chercheurs ont pu atténuer les symptômes de neuropathie chez les souris diabétiques en complétant leur alimentation avec de la sérine.

L’étude, publiée le 25 janvier 2023 dans La nature, ajoute à la preuve croissante que certains acides aminés souvent sous-estimés et « non essentiels » jouent un rôle important dans le système nerveux. Les résultats peuvent fournir une nouvelle façon d’identifier les personnes à haut risque de neuropathie périphérique, ainsi qu’une option de traitement potentielle.

« Nous avons été surpris que la composition d’un acide aminé non essentiel ait un effet aussi profond sur le métabolisme et les complications du diabète », déclare l’auteur principal Christian Metallo, professeur au laboratoire de biologie moléculaire et cellulaire de Salk. « Cela montre simplement que ce que nous considérons comme un dogme peut changer dans différentes circonstances, comme dans des conditions pathologiques. » Metallo a dirigé l’étude avec le premier auteur Michal Handzlik, chercheur postdoctoral dans son laboratoire.

Les acides aminés sont les éléments constitutifs des protéines et des molécules de graisse spécialisées appelées sphingolipides, qui sont abondantes dans le système nerveux. De faibles niveaux de sérine, un acide aminé, obligent le corps à incorporer un acide aminé différent dans les sphingolipides, ce qui modifie leur structure. Ces sphingolipides atypiques s’accumulent alors, ce qui peut contribuer à l’atteinte des nerfs périphériques. Alors que l’équipe a observé cette accumulation chez les souris diabétiques, les mêmes changements d’acides aminés et de sphingolipides se produisent dans une maladie génétique humaine rare marquée par une neuropathie sensorielle périphérique, indiquant que le phénomène est constant dans de nombreuses espèces.

Pour déterminer si une carence chronique en sérine à long terme entraîne une neuropathie périphérique, l’équipe de Metallo a nourri des souris avec des régimes témoins ou sans sérine en combinaison avec des régimes faibles en gras ou riches en gras pendant jusqu’à 12 mois. Les chercheurs ont été surpris de constater qu’une faible teneur en sérine, associée à un régime riche en graisses, accélérait l’apparition de la neuropathie périphérique chez les souris. En revanche, la supplémentation en sérine chez les souris diabétiques a ralenti la progression de la neuropathie périphérique et les souris se sont mieux comportées.

Les chercheurs ont également testé le composé myriocine, qui inhibe l’enzyme qui remplace la sérine par un autre acide aminé lors de l’assemblage des sphingolipides. Le traitement à la myriocine a réduit les symptômes de neuropathie périphérique chez les souris nourries avec un régime riche en graisses et sans sérine. Ces résultats soulignent l’importance du métabolisme des acides aminés et de la production de sphingolipides dans le maintien d’un système nerveux périphérique sain.

La carence en sérine a également été associée à divers troubles neurodégénératifs. Par exemple, Metallo et ses collaborateurs ont précédemment découvert un lien entre le métabolisme altéré de la sérine et des sphingolipides chez les patients atteints de télangiectasie maculaire de type 2, une affection qui entraîne une perte de vision. Chez la souris, la sérine réduite a entraîné une augmentation des niveaux de sphingolipides rétiniens atypiques et une vision réduite. La sérine est actuellement testée dans des essais cliniques pour son innocuité et son efficacité dans le traitement de la télangiectasie maculaire et de la maladie d’Alzheimer.

La neuropathie périphérique est généralement gérée avec des changements alimentaires pour réduire la glycémie, ainsi que des analgésiques, une thérapie physique et des aides à la mobilité, telles que des cannes et des fauteuils roulants. Les aliments naturellement riches en sérine comprennent le soja, les noix, les œufs, les pois chiches, les lentilles, la viande et le poisson, et les suppléments de sérine sont peu coûteux et disponibles en vente libre.

Pourtant, les chercheurs disent qu’il est prématuré de conseiller aux personnes atteintes de diabète de prendre des suppléments de sérine pour prévenir la neuropathie.

« Vous auriez probablement besoin d’en prendre beaucoup pour faire une différence, et tout le monde n’a pas besoin de sérine supplémentaire », déclare Metallo. « Nous avons besoin de plus de temps pour comprendre la physiologie de la sérine chez l’homme et explorer les inconvénients potentiels de la supplémentation. »

À cette fin, Metallo et Handzlik développent actuellement un test de tolérance à la sérine, similaire à un test de tolérance au glucose utilisé pour diagnostiquer le diabète.

« Nous voulons identifier les personnes les plus à risque de neuropathie périphérique afin de ne pouvoir traiter que ceux qui pourraient en bénéficier le plus », explique Handzlik.

Parmi les autres auteurs figuraient: Jivani M. Gengatharan, Grace H. McGregor et Courtney R. Green du Salk Institute et de l’UC San Diego; Katie E. Frizzi, Cameron Martino, Gibraan Rahman, Antonio Gonzalez, Ana M. Moreno, Lucie S. Guernsey, Prashant Mali, Rob Knight et Nigel A. Calcutt de l’UC San Diego ; Terry Lin, Patrick Tseng et Satchidananda Panda de l’Institut Salk ; Yoichiro Ideguchi de Scripps Research ; Regis J. Fallon et Marin L. Gantner du Lowy Medical Research Institute ; Amandine Chaix de l’Université de l’Utah ; et Martina Wallace de l’University College Dublin en Irlande.

Le travail a été financé par les National Institutes of Health (subventions R01CA234245, DK076169, R01AG065993, P30

DK120515), un Camille and Henry Dreyfus Teacher-Scholar Award, le Lowy Medical Research Institute et l’American Heart Association (subvention 18CDA34110292).