Pourquoi les lymphocytes T ne détruisent-ils pas les tumeurs solides pendant l’immunothérapie ?


Le grand espoir de l’immunothérapie contre le cancer est de renforcer nos propres cellules immunitaires de manière spécifique pour empêcher les cellules cancéreuses d’échapper à notre système immunitaire. Bien que de nombreux progrès aient été réalisés, l’immunothérapie ne fonctionne pas toujours bien. Jessica Thaxton, PhD, MsCR, dans le groupe d’immunothérapie du UNC Lineberger Comprehensive Cancer Center, veut savoir pourquoi. Elle pense que l’une des raisons est la réponse au stress subie par les cellules T une fois qu’elles infiltrent les cancers solides.

Les derniers travaux du laboratoire Thaxton, publiés dans la revue Recherche contre le cancer, montre en détail comment la réponse au stress des lymphocytes T peut les empêcher de freiner la croissance tumorale. Le groupe de Thaxton a découvert que les cellules T exposées à l’environnement de cancers solides subissent une réponse naturelle au stress qui arrête leur fonction, limitant la capacité des cellules T à tuer les tumeurs. En manipulant plusieurs protéines dans la voie de réponse au stress à l’intérieur des cellules T, l’équipe de Thaxton a montré qu’il était possible de surmonter la réponse intrinsèque au stress des cellules T pour permettre au système immunitaire de contrecarrer la croissance du cancer.

Au centre de cette recherche se trouve une protéine appelée PKR ER-like kinase (PERK), qui est un capteur de stress majeur pour tous les types de cellules, y compris les cellules T, mais qui n’a pas été étudiée en profondeur dans le contexte de l’immunité. Autrement dit, lorsqu’une cellule T est sous la contrainte – comme lorsqu’elle est confrontée à l’environnement hostile créé par les cellules cancéreuses – c’est PERK qui répond au stress de manière à ce que les cellules cessent de sécréter des protéines dans le but d’aider la cellule survivre.

« L’arrêt de la traduction des protéines est protecteur dans la plupart des cellules et fait partie du bras aigu de la réponse au stress des lymphocytes T », a déclaré Thaxton, auteur principal de l’article et professeur agrégé de biologie cellulaire et de physiologie à l’UNC School of Medicine. « Tout dans la littérature scientifique indique que le bras aigu de la réponse au stress médiée par PERK vise à protéger les cellules dans des environnements hostiles. »

Mais le groupe de Thaxton a émis l’hypothèse que – dans le contexte de la suppression tumorale – cette réponse naturelle au stress des lymphocytes T serait préjudiciable à une immunothérapie tumorale efficace.

« Les cellules T font partie des cellules les plus sécrétoires du corps, produisant environ 800 000 protéines par minute dans des états d’activation contre les envahisseurs étrangers », a-t-elle déclaré. « Pour que l’immunothérapie soit efficace, les lymphocytes T doivent sécréter des éléments tels que des cytokines cytotoxiques afin de tuer les cellules tumorales. »

Elle a postulé que la réponse PERK pourrait arrêter la sécrétion de protéines d’une manière qui rendrait les lymphocytes T moins efficaces pour combattre les tumeurs.

En 2019, le laboratoire de Thaxton a créé des cellules T dépourvues de PERK et a transfusé ces cellules dans des hôtes porteurs de tumeurs et a découvert que les cellules T incapables de subir la réponse au stress via PERK étaient très efficaces pour contrôler la croissance tumorale. En utilisant des modèles animaux, le groupe a également montré que l’efficacité des immunothérapies utilisées en clinique pouvait être augmentée par l’ajout de l’inhibition de PERK, démontrant en outre que PERK altère l’efficacité de l’immunothérapie.

Cela a conduit son groupe à mener des expériences pour déterminer si PERK lui-même était responsable d’un mauvais contrôle de la tumeur des lymphocytes T ou si d’autres acteurs de la voie de signalisation initiée par PERK pouvaient être responsables de l’inhibition de la sécrétion de protéines dans les lymphocytes T, car les protéines à l’intérieur des cellules fonctionnent à travers une cascade compliquée d’interactions.

Le laboratoire de Thaxton a découvert que lorsque PERK est activé, la modification d’une molécule appelée p-eIF2 alpha est responsable de l’arrêt momentané par la cellule T de la synthèse des protéines pendant la réponse au stress. Lorsque le laboratoire de Thaxton a forcé p-eIF2 alpha à cesser sa fonction naturelle, les lymphocytes T ont poursuivi la synthèse des protéines et les lymphocytes T ont pu continuer à contrôler la croissance tumorale chez la souris.

« Ce travail fait partie de notre quête pour disséquer l’axe PERK afin de comprendre le rôle que ce capteur de stress joue dans l’orchestration de la fonction des lymphocytes T dans les cancers. Nous visons à discerner les cibles thérapeutiques les plus puissantes au sein de la cascade PERK afin de développer des voies uniques pour améliorer l’immunothérapie. efficacité », a déclaré Thaxton.

Les recherches de Thaxton montrent qu’il est tout à fait possible de modifier génétiquement ou pharmacologiquement les cellules T pour améliorer leur capacité à combattre les cellules tumorales cancéreuses. Ces travaux montrent également l’importance d’étudier la biologie cellulaire fondamentale et la bioénergétique des cellules en première ligne des thérapeutiques anticancéreuses.

« Nous pensons qu’il est important de comprendre, du point de vue d’un biologiste moléculaire et cellulaire, pourquoi certaines immunothérapies ne fonctionnent pas aussi bien que nous le pensions », a déclaré Thaxton. « Pourtant, jusqu’à présent, certains principes de base de la biologie cellulaire et certains phénomènes entourant le comportement des cellules en réponse au stress ont été négligés dans les cellules immunitaires. »

Les autres auteurs sont Brian Riesenberg, Elizabeth Hunt, Katie Hurst, Megan Tennant, Alex Andrews, Lee Leddy, David Neskey, Elizabeth Hill, Guillermo Rangel Rivera, Chrystal Paulos et Peng Gao. Les National Institutes of Health ont financé cette étude.

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