De nouveaux résultats de recherche ont révélé une cause génétique sous-jacente pour laquelle certains enfants qui ont eu une infection au COVID-19 développent le syndrome inflammatoire multisystémique chez les enfants (MIS-C), une maladie rare mais potentiellement mortelle.
Les résultats sont la première cause génétique potentielle identifiée pour le MIS-C, une maladie qui survient généralement environ quatre semaines après l’infection au COVID-19 et présente de larges symptômes tels que fièvre, vomissements et inflammation du muscle cardiaque pouvant entraîner une hospitalisation. Les États ont signalé environ 9 000 cas de MIS-C, avec 71 décès, selon les chiffres les plus récents des Centers for Disease Control and Prevention.
Les résultats, publiés dans Science, sont enracinés dans plus de 40 ans de recherche de Robert Silverman, Ph.D., du Département de biologie du cancer du Cleveland Clinic Lerner Research Institute. L’étude, dirigée par l’Université Rockefeller, a révélé que des mutations génétiques des protéines OAS et RNase L augmentaient la réponse inflammatoire dans certains types de cellules immunitaires. Ce changement peut provoquer une inflammation dans plusieurs organes, notamment le cœur, les poumons, les reins et le tractus gastro-intestinal. Dans l’étude, des mutations ont été identifiées dans un petit sous-ensemble d’enfants atteints de MIS-C.
Les protéines OAS sont induites par les interférons, comme première ligne de défense contre les virus. Après avoir détecté l’ARN viral double brin, les protéines OAS activent la RNase L pour empêcher le virus de se multiplier et de se propager.
« La RNase L agit comme des ciseaux pour couper l’ARN messager qui se traduit en protéines, y compris des protéines appelées cytokines qui provoquent une inflammation », a déclaré le Dr Silverman. « Les mutations autosomiques récessives du MIS-C empêchent les ciseaux de fonctionner (mutations OAS) ou empêchent du tout la fabrication des ciseaux (mutations RNase L). Ces résultats offrent des informations importantes sur la manière dont l’OAS-RNase L peut protéger contre cette grave complication inexpliquée du COVID-19. »
Le laboratoire du Dr Silverman, qui étudie le rôle des interférons dans les réponses immunitaires en mettant l’accent sur la voie OAS-RNase L, a collaboré avec une équipe de l’Université Rockefeller dirigée par Jean-Laurent Casanova, MD, Ph.D. L’équipe du Dr Casanova a découvert les mutations en partie en analysant les données de séquence d’ADN des patients MIS-C par rapport à d’autres enfants infectés par le COVID-19 mais n’ayant pas contracté le MIS-C.
« Nos découvertes améliorent la compréhension du MIS-C en clarifiant les bases moléculaires, cellulaires et immunologiques de la maladie », a déclaré le Dr Casanova. « Nous avons identifié les mutations en analysant les données de séquence d’ADN des patients MIS-C par rapport à d’autres enfants qui ont été infectés par COVID-19 mais n’ont pas contracté le MIS-C. L’une des principales questions de recherche était de savoir si une multiplication virale accrue ou une inflammation exagérée la réponse a mené à MIS-C dans les cas avec les mutations. Nos résultats soutiennent la dernière explication.
Dans le cadre d’une collaboration internationale, l’équipe du Dr Silverman a déterminé quels étaient les effets spécifiques des mutations sur la voie. Cela comprenait le criblage de dizaines de gènes mutants, l’identification des effets sur l’ARN, puis la corrélation des résultats avec la maladie.
« Notre équipe a pris ce que j’avais appris au fil des ans sur ces enzymes pour obtenir les données fonctionnelles dont l’étude avait besoin », a déclaré le Dr Silverman. « Essentiellement, cela a validé les effets de ces mutations sur la fonction. »
Le laboratoire du Dr Silverman a également fourni des réactifs non disponibles dans le commerce, synthétisant une petite molécule qui active la RNase L et la fait cliver l’ARN. L’étude a déterminé que ces mutations entraînaient une réponse inflammatoire exacerbée au niveau moléculaire, selon l’article.
La connaissance de ces mutations et de la façon dont elles affectent les mécanismes immunitaires pourrait fournir plus d’informations sur d’autres maladies qui provoquent une inflammation chronique, comme la maladie de Kawasaki, qui se présente de manière similaire au MIS-C.
Financement de la Cleveland Clinic : National Institute of Allergy and Infectious Diseases (NIAID) des National Institutes of Health sous le prix R01AI104887.
Source de l’histoire :
Matériel fourni par Clinique de Cleveland. Remarque : Le contenu peut être modifié pour le style et la longueur.
