Variantes génétiques potentielles liées à un risque accru de cancer chez les enfants atteints de malformations congénitales


Des chercheurs du Children’s Hospital of Philadelphia (CHOP) ont identifié plusieurs variantes génétiques associées à un risque accru de cancer chez les enfants atteints de malformations congénitales non chromosomiques, telles que les cardiopathies congénitales et les anomalies du système nerveux central. Bien que le risque de développer un cancer ne soit pas aussi élevé que celui des enfants atteints d’anomalies congénitales chromosomiques, il est significativement plus élevé que celui des enfants sans aucune anomalie congénitale, et les résultats peuvent fournir une base pour une détection précoce chez ces patients sous-étudiés.

Les résultats ont été récemment publiés dans la revue Recherche sur les biomarqueurs.

Les enfants atteints de malformations congénitales sont plus susceptibles de développer un cancer, et ce risque accru de cancer persiste à l’âge adulte. Des études antérieures ont démontré que les enfants atteints d’anomalies congénitales chromosomiques, telles que le syndrome de Down et le syndrome de Klinefelter, sont plus de 11 fois plus susceptibles d’être diagnostiqués avec un cancer que les enfants sans aucune anomalie congénitale. Cependant, les enfants atteints de malformations congénitales non chromosomiques sont jusqu’à 2,5 fois plus susceptibles de recevoir un diagnostic de cancer que ceux sans malformations congénitales. Avec des malformations congénitales de toutes sortes survenant dans 1 naissance sur 33 aux États-Unis chaque année, ce risque accru implique un nombre important d’enfants.

La génétique sous-jacente des anomalies congénitales non chromosomiques n’a pas été étudiée en détail. Les chercheurs du Centre de génomique appliquée (CAG) du CHOP voulaient déterminer quels mécanismes moléculaires étaient en jeu et potentiellement identifier des indices génétiques qui pourraient conduire à une identification précoce du cancer chez ces patients.

« Nous avons réuni l’un des plus grands projets d’oncologie pédiatrique et d’anomalies congénitales chez les enfants dans le cadre du projet de programme Gabriella Miller Kids First, qui aide à découvrir de nouvelles connaissances sur le cancer infantile et les anomalies congénitales structurelles », a déclaré Hakon Hakonarson, MD, PhD, directeur du CAG au CHOP et auteur principal de l’étude. « Avec ce partenariat, nous avons cherché à identifier les voies moléculaires fonctionnelles basées sur les mutations que nous avons identifiées dans le cadre de cette étude. »

Dans cette étude, les chercheurs ont utilisé des données obtenues à partir du séquençage du génome entier d’échantillons de sang de 1 653 personnes sans anomalies chromosomiques qui ont été acquises auprès du Kids First Data Resource Center. Ces échantillons comprenaient 541 probands de malformations congénitales – la première personne d’une famille à recevoir un conseil génétique ou un test de risque héréditaire d’une maladie – avec au moins un type de tumeur maligne, 767 probands de malformations congénitales sans tumeurs malignes et 345 familles en bonne santé. membres qui sont les parents ou les frères et sœurs des proposants susmentionnés. De plus, une fois les variantes identifiées, les données de séquençage du génome entier de 40 probandes d’anomalies congénitales provenant de l’extérieur du centre de ressources de données, dont 25 patients atteints d’au moins un type de cancer, ont été utilisées pour valider davantage l’étude.

L’étude a identifié des milliers de variantes d’intérêt, dont 119 gènes avec au moins deux variantes dans les régions codantes – régions du gène qui seront éventuellement transcrites et traduites en protéines pour effectuer des fonctions essentielles – et 478 gènes avec au moins 20 variantes dans leurs régions non codantes. Cinq gènes en particulier — AXIN2, BMP1, CR1, ERBB2et RYR1 – sont associés à des malformations congénitales et à un risque accru de cancer. De plus, les chercheurs ont construit un modèle d’apprentissage en profondeur pour évaluer les variantes d’intérêt identifiées dans la cohorte Kids First par rapport aux 40 échantillons de validation et ont constaté qu’ils avaient atteint une précision d’environ 75 %, avec une précision encore plus grande pour les variantes associées à des -régions de codage.

Une analyse plus détaillée de ces données pourrait identifier les gènes et les mutations non codantes qui non seulement entraînent des malformations congénitales spécifiques, mais également identifient les types de cancer auxquels ils sont plus sujets et si le risque est plus prononcé dans l’enfance ou à l’âge adulte.

« Bien que des recherches supplémentaires soient nécessaires pour approfondir les variantes d’intérêt que nous avons identifiées, cette étude représente une étape critique vers la détection précoce des enfants cancéreux atteints de malformations congénitales non chromosomiques », a déclaré Hakonarson.

Les données de séquençage ont été fournies par le consortium Gabriella Miller Kids First Pediatric Research Program (Kids First), soutenu par le Fonds commun du Bureau du directeur des National Institutes of Health. L’étude a été financée par des fonds de développement institutionnel du CHOP au CAG.

Source de l’histoire :

Matériel fourni par Hôpital pour enfants de Philadelphie. Remarque : Le contenu peut être modifié pour le style et la longueur.

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