Recréer la glande surrénale dans une boîte de Pétri


Située au sommet des reins, la glande surrénale joue un rôle central dans le maintien d’un corps sain. Répondant aux signaux du cerveau, la glande sécrète des hormones qui soutiennent des fonctions essentielles telles que la pression artérielle, le métabolisme et la fertilité.

Les personnes atteintes de troubles des glandes surrénales, telles que l’insuffisance surrénalienne primaire, dans laquelle la glande ne libère pas suffisamment d’hormones, peuvent souffrir de fatigue, d’hypotension artérielle dangereuse, de coma et même de mort si elles ne sont pas traitées. Il n’existe aucun remède pour l’insuffisance surrénalienne primaire et le traitement hormonal substitutif à vie utilisé pour le traiter entraîne des effets secondaires importants.

Une alternative préférable serait une approche de médecine régénérative, faisant repousser une glande surrénale fonctionnelle capable de synthétiser des hormones et de les libérer de manière appropriée en accord avec la rétroaction du cerveau. Avec une nouvelle étude dans la revue Cellule de développementdes chercheurs de l’École de médecine vétérinaire de l’Université de Pennsylvanie ont persuadé des cellules souches dans une boîte de Pétri de se diviser, de mûrir et d’assumer certaines des fonctions d’une glande surrénale fœtale humaine, rapprochant cet objectif d’un pas de plus.

« C’est une preuve de principe que nous pouvons créer un système cultivé dans un plat qui fonctionne presque de manière identique à une glande surrénale humaine dans les premiers stades de développement », déclare Kotaro Sasaki, auteur principal et professeur adjoint à Penn Vet. « Une plate-forme comme celle-ci pourrait être utilisée pour mieux comprendre la génétique de l’insuffisance surrénalienne et même pour le dépistage des médicaments afin d’identifier de meilleures thérapies pour les personnes atteintes de ces troubles. »

Sasaki dit que l’objectif de son équipe était d’utiliser des cellules souches pluripotentes inductibles humaines (iPSC), qui peuvent donner naissance à une myriade de types de cellules différents, pour imiter les étapes du développement surrénalien humain normal. Au cours de ce processus, les cellules seraient dirigées pour adopter les caractéristiques de la glande surrénale.

Pour commencer, les chercheurs ont utilisé ce qu’on appelle un système de « culture organoïde », dans lequel les cellules se développent d’abord sous forme d’agrégat flottant pendant trois semaines, puis sur une membrane exposée à l’air d’un côté, favorisant une meilleure survie et leur permettant de proliférer en trois dimensions. En utilisant un milieu de croissance soigneusement sélectionné, ils ont incité les CSPi à éliciter un type de tissu intermédiaire dans le processus de développement surrénalien, le mésoderme intermédiaire postérieur (PIM).

Après avoir vérifié qu’ils avaient cultivé des cellules de type PIM, les chercheurs ont entrepris de diriger ces cellules vers l’étape suivante, les cellules progénitrices corticosurrénales, au cours desquelles les cellules activent des marqueurs indiquant qu’elles se sont « engagées » à devenir des cellules de la glande surrénale.

Des tests moléculaires pour vérifier les marqueurs surrénaliens, ainsi que des analyses au microscope électronique à transmission, ont tous indiqué à Sasaki et à ses collègues qu’ils étaient sur la bonne voie pour recréer un tissu qui ressemblait à la glande surrénale précoce.

« Le processus que nous avons développé était très efficace, avec environ 50 % des cellules des organoïdes acquérant le destin des cellules corticosurrénaliennes », explique Michinori Mayama, postdoctorant au laboratoire de Sasaki et auteur principal de l’étude. « Les cellules ovoïdes avec un cytoplasme rose volumineux et des noyaux relativement petits que nous avons vus dans nos cultures sont très caractéristiques des cellules surrénales humaines à ce stade. »

Sasaki, Mayama et le reste de l’équipe de recherche ont effectué un certain nombre de tests pour évaluer dans quelle mesure la fonctionnalité des cellules qu’ils avaient cultivées reflétait celle d’une glande surrénale humaine. Ils ont découvert que les cellules cultivées en laboratoire produisaient des hormones stéroïdes, comme la DHEA, tout comme le ferait l’équivalent « réel ». « In vitro, nous pouvons produire une grande partie des mêmes stéroïdes qui sont produits in vivo », explique Mayama.

Ils ont également montré que les cellules qu’ils cultivaient pouvaient répondre à ce que l’on appelle l’axe hypothalamo-hypophyso-surrénalien, une boucle de rétroaction qui régit la communication du cerveau à la glande surrénale et inversement. « Nous avons utilisé des médicaments qui suppriment normalement la production de DHEA surrénale et avons montré que nos cellules surrénales dérivées d’iPSC réagissent de manière similaire à ces médicaments, avec une réduction marquée de la production d’hormones », explique Sasaki. « Cela signifie que vous pouvez utiliser ce système pour dépister des médicaments qui ciblent la production d’hormones surrénales, ce qui pourrait bénéficier aux patients présentant une production excessive d’hormones surrénales ou atteints d’un cancer de la prostate qui exploite les hormones surrénales pour leur croissance. »

Au fur et à mesure que les chercheurs affinent leur système, ils espèrent pouvoir générer davantage de gradations dans le type de tissu qui se produisent dans une glande surrénale adulte mature.

Une telle plate-forme ouvre des opportunités pour en apprendre beaucoup plus sur la glande surrénale encore mystérieuse. En particulier, Sasaki note qu’il pourrait être exploité pour sonder la base génétique des insuffisances surrénaliennes ainsi que d’autres maladies, telles que les carcinomes surrénaliens. En fin de compte, l’approche utilisée pour créer cette glande dans un plat pourrait un jour fonctionner pour reconstituer une boucle de rétroaction cerveau-glande surrénale fonctionnelle chez les personnes atteintes de troubles de la glande surrénale.

« Il s’agit d’une étude unique en son genre », déclare Sasaki. « Le domaine de la thérapie cellulaire est tellement prometteur pour traiter non seulement les insuffisances surrénaliennes, mais aussi d’autres maladies liées aux hormones : l’hypertension, le syndrome de Cushing, le syndrome des ovaires polykystiques, etc. »

Kotaro Sasaki est professeur adjoint au Département des sciences biomédicales de l’École de médecine vétérinaire de l’Université de Pennsylvanie.

Michinori Mayama est stagiaire postdoctorale au Département des sciences biomédicales de Penn Vet.

Les coauteurs de Sasaki et Mayama étaient Yuka Sakata de Penn Vet, Keren Cheng et Yasunari Seita; Andrea Detlefsen, Clementina A. Mesaros, Trevor M. Penning, Wenli Yang et Jerome F. Strauss III de Penn Medicine; Kyosuke Shishikura du département de chimie de Penn ; et Richard J. Auchus de l’Université du Michigan. Sakata, Cheng et Mayama étaient les co-premiers auteurs de l’étude. Sasaki était un auteur senior.

L’étude a été soutenue, en partie, par la Silicon Valley Community Foundation (Grant 2019-197906) et la Good Ventures Foundation (Grant 10080664).

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