L’équipe de scientifiques et de cliniciens a conçu des nanoparticules lipidiques inhalables capables de délivrer efficacement de l’ARN messager aux poumons, incitant les cellules pulmonaires à fabriquer la protéine qui contrecarre la maladie.

Les conclusions ont été publiées dans ACS Nano.

La recherche a été dirigée par le chercheur postdoctoral Jeonghwan Kim et Gaurav Sahay, professeur agrégé de sciences pharmaceutiques à l’OSU College of Pharmacy, qui étudie les nanoparticules lipidiques, ou LNP, en tant que véhicule de délivrance de gènes en mettant l’accent sur la fibrose kystique. Les lipides sont des acides gras et des composés organiques similaires, y compris de nombreuses huiles et cires naturelles, et les nanoparticules sont de minuscules morceaux de matériau dont la taille varie de un à 100 milliardièmes de mètre.

La fibrose kystique est une maladie génétique progressive qui entraîne une infection pulmonaire persistante et affecte 30 000 personnes aux États-Unis, avec environ 1 000 nouveaux cas identifiés chaque année. Plus des trois quarts des patients sont diagnostiqués avant l’âge de 2 ans, et malgré des progrès constants dans le soulagement des complications, l’espérance de vie médiane n’est encore que de 40 ans.

Un gène défectueux – le régulateur de la conductance transmembranaire de la fibrose kystique, ou CFTR – provoque la maladie, qui se caractérise par une déshydratation pulmonaire et une accumulation de mucus qui bloque les voies respiratoires.

En 2018, Sahay et d’autres scientifiques et cliniciens de l’OSU et de l’Oregon Health & Science University ont démontré la preuve de concept d’une nouvelle thérapie : charger de l’ARN messager CFTR chimiquement modifié dans des LNP, ouvrant la porte à la médecine moléculaire qui pourrait être inhalée à la maison.

Les nanoparticules chargées d’ARNm amènent les cellules à fabriquer correctement une protéine nécessaire à la régulation du transport du chlorure et de l’eau, ce qui est essentiel à une fonction respiratoire saine.

Dans l’étude actuelle sur le modèle de souris, Sahay et ses collaborateurs, dont Kelvin MacDonald, un médecin de l’OHSU qui traite les patients atteints de fibrose kystique, ont conçu et fabriqué des nanoparticules dotées de caractéristiques spéciales qui leur permettent de transporter plus efficacement leur charge moléculaire vers les cellules pulmonaires.

« Les nanoparticules lipidiques ont réussi à délivrer de l’ARNm dans les vaccins, mais une thérapie par ARNm basée sur l’inhalation a continué d’être un défi », a déclaré Sahay. « Les LNP ont tendance à se séparer de la contrainte de cisaillement pendant l’aérosolisation, ce qui conduit à une livraison inefficace. »

Ce qu’il faut, explique-t-il, ce sont des LNP suffisamment résistants pour supporter la nébulisation et pour pénétrer dans le mucus collant, mais suffisamment maniables pour exécuter un mouvement clé une fois à l’intérieur d’une cellule – ils doivent s’échapper d’un compartiment appelé endosome dans le cytosol, où les gènes délivrés peuvent remplir leur fonction prévue.

Sahay a co-écrit un article en 2020 montrant que les LNP avec des phytostérols – des molécules à base de plantes chimiquement similaires au cholestérol – étaient des dizaines à des centaines de fois meilleures pour effectuer l’échappement endosomal ; les phytostérols ont changé la forme des nanoparticules de sphérique à polyédrique et les ont fait se déplacer plus rapidement.

Dans la dernière étude, les chercheurs ont utilisé l’analogue du cholestérol bêta-sitostérol avec un lipide PEG (polyéthylène glycol) pour relever les défis de durabilité et de maniabilité.

« L’augmentation des concentrations de PEG dans les LNP a permis une meilleure résistance au cisaillement et une meilleure pénétration du mucus, et le β-sitostérol a créé cette forme polyédrique qui facilite la fuite de l’endosome », a déclaré Sahay. « Les LNP inhalés ont entraîné une production localisée de protéines dans le poumon de la souris sans toxicité, que ce soit dans les poumons ou de manière systémique, et une administration répétée a conduit à une production soutenue de protéines dans les poumons. »

Le National Heart, Lung and Blood Institute et la Cystic Fibrosis Foundation ont soutenu cette recherche, qui comprenait également Elissa Bloom, Christopher Acosta et Antony Jozic du College of Pharmacy ainsi que des scientifiques de l’Université Duke.

Pour continuer à repousser les frontières de la science et de la médecine basées sur la LNP, Sahay et quatre autres professeurs de l’Université d’État de l’Oregon ont récemment lancé le Center for Innovative Drug Delivery and Imaging, ou CIDDI.

Hébergé par le College of Pharmacy, le CIDDI a reçu une subvention de 700 000 $ du MJ Murdock Charitable Trust pour acheter de l’équipement pour une usine de fabrication dans le domaine de la nanomédecine translationnelle – la fusion de la théorie et de la technologie des nanoparticules dans le but de prévenir et de traiter les maladies.

La subvention a été accordée à Sahay et à sept autres chercheurs de l’OSU et de l’OHSU. Le CIDDI est situé dans le Robertson Life Science Building, construit dans le quartier South Waterfront de Portland pour accueillir des scientifiques de l’Oregon State University, de l’OHSU et de la Portland State University.

OSU et OHSU fournissent un financement supplémentaire de 600 000 $ pour renforcer davantage les partenariats entre les universités de l’Oregon et fournir des nanomédecines translationnelles de nouvelle génération au profit de l’Oregon et au-delà, a déclaré Sahay.

Sahay et Oleh Taratula du College of Pharmacy sont les directeurs du CIDDI, et les collègues pharmaciens Olena Taratula, Adam Alani et Conroy Sun sont également membres fondateurs.