Trouble du stockage lysosomal, la mucolipidose de type II provoque un œdème des organes internes et une dysplasie squelettique. Les enfants diagnostiqués avec la maladie génétique meurent souvent avant d’atteindre l’âge de 7 ans. Maintenant, des chercheurs de l’Université du Michigan ont identifié un nouveau gène impliqué dans la maladie, TMEM251, qui est nécessaire au bon fonctionnement des lysosomes.

Les lysosomes sont des organites présents dans toutes les cellules du corps – à l’exception des globules rouges – responsables de l’absorption et du recyclage des déchets produits par vos cellules. Lorsque le lysosome ne peut pas fonctionner correctement, il ne parvient pas à recycler ces déchets et les stocke simplement dans l’organite.

L’équipe, dirigée par Ming Li, professeur adjoint de biologie moléculaire, cellulaire et du développement, a découvert que si TMEM251 est défectueux, il ne parvient pas à coder la voie permettant aux enzymes nécessaires au bon fonctionnement des lysosomes de se déplacer à l’intérieur du lysosome. L’étude est publiée dans Nature Communications.

Il y a environ 50 à 60 enzymes à l’intérieur des lysosomes qui digèrent les parties cellulaires usées ainsi que les déchets provenant de l’extérieur de la cellule. Le lysosome recycle également ces déchets – protéines, acides nucléiques, glucides et lipides – en un matériau utilisable. Mais pour que ces enzymes voyagent à l’intérieur du lysosome, elles ont besoin d’un signal appelé voie de biosynthèse du mannose-6-phosphate, ou M6P.

« C’est comme un timbre-poste. Les enzymes doivent avoir ce signal pour pénétrer dans le lysosome. S’ils n’ont pas de M6P, ils ne peuvent pas pénétrer dans le lysosome », a déclaré Li. « Donc, par conséquent, vous avez toujours des lysosomes, mais pas un seul d’entre eux ne serait fonctionnel car ils manquent de ces enzymes. »

Le laboratoire de Li étudie le lysosome, et en particulier la composition des protéines membranaires du lysosome. Le lysosome a la capacité de réguler sa propre protéine membranaire en déclenchant la dégradation de ces protéines par un processus appelé ubiquitination. Ce processus permet aux protéines de voyager de la membrane du lysosome à l’intérieur de l’organite pour se dégrader. Les chercheurs ont également voulu comprendre quels gènes étaient responsables de la fonction des lysosomes et ce qui se passe lorsque ces gènes sont défectueux.

Pour ce faire, l’équipe a utilisé un crible knock-out CRISPR qui a éliminé chaque gène du génome humain au niveau cellulaire, un par un. Les chercheurs ont alors pu étudier ce qui se passe dans le lysosome en réponse à la délétion de chaque gène. Plus précisément, les chercheurs cherchaient des gènes qui pourraient être responsables de la dégradation du lysosome.

L’expérience a révélé TMEM251.

« Alors le jeu est devenu, pourquoi ce gène est-il si important pour la santé humaine ? Et pourquoi est-il si critique pour la fonction lysosomale ? » dit Li.

Le groupe a découvert que le gène TMEM251 code pour une enzyme qui active M6P, une voie nécessaire à la plupart des 50 à 60 enzymes de digestion dans les lysosomes. Dans une revue de la littérature, les chercheurs ont également trouvé un article de 2021 décrivant des symptômes de type mucolipidose de type II chez l’homme résultant d’un gène TMEM251 défectueux.

« Notre découverte a répondu au mécanisme moléculaire de cette nouvelle maladie humaine », a déclaré Li.

La protéine codée par le gène TMEM251 est nécessaire pour activer une autre enzyme appelée GNPT, qui catalyse la voie M6P. Les chercheurs ont également démontré que TMEM251 est localisé dans l’appareil de Golgi, une structure qui forme les lysosomes. Le fait que les deux enzymes soient localisées sur l’appareil de Golgi correspond à l’idée que les protéines doivent travailler ensemble pour ajouter le M6P aux enzymes lysosomales, a déclaré Li. Les chercheurs ont nommé TMEM251 comme facteur de clivage et d’activité GNPT, ou GCAF.

Les chercheurs ont ensuite vérifié ce qui se passerait s’ils supprimaient le gène TMEM251 chez le poisson zèbre. En comparant le poisson zèbre de type sauvage avec le poisson zèbre dont le gène TMEM251 avait été assommé, les chercheurs ont pu voir des défauts dans l’abdomen, le développement du squelette et du cartilage et le cœur du poisson zèbre.

Le co-auteur Xi Yang a déclaré que l’équipe suggère également une stratégie thérapeutique pour combattre la maladie chez l’homme. La thérapie, qui en est à ses débuts, est basée sur ce qu’ils appellent une « thérapie de remplacement enzymatique ». Les chercheurs ont démontré que s’ils fournissaient l’enzyme qui contient la modification M6P aux cellules déficientes en TMEM251, cette enzyme était capable de filtrer dans la cellule par un processus appelé endocytose et d’être délivrée à un lysosome défectueux.

« Nous savons que la pathogenèse de cette maladie est due au fait que vous n’avez pas de lysosome fonctionnel », a déclaré Yang, spécialiste de la recherche au laboratoire de Li. « Cette cellule knock-out peut en fait utiliser ces enzymes fonctionnelles endocytosées pour reconstruire leur lysosome et le rendre à nouveau fonctionnel. Vous pouvez remédier à la déficience, au moins au niveau cellulaire. »

L’équipe a récemment reçu une subvention des National Institutes of Health pour étudier plus avant le gène TMEM251, en particulier comment l’enzyme TMEM251 interagit avec l’enzyme GNPT pour faciliter la genèse de M6P. L’équipe vise également à décrire à quoi ressemble TMEM251 au niveau structurel.

Les co-auteurs de l’article incluent Weichao Zhang, Linchen Yu, Bokai Zhang, Jianchao Zhang, Varsha Venkatarangan, Liang Chen, Sarah Bui et Yanzhuang Wang de l’UM MCDB. Le professeur Cunming Duan du MCDB et le chercheur postdoctoral Yingxiang Li ont participé aux travaux sur le poisson zèbre. Woo Yung Cho a rejoint l’équipe du BRCF Microscopy Core à l’UM Medical School. Bala Bharathi Burugula et Jacob Kitzman du département de génétique humaine de la faculté de médecine de l’UM ont également contribué.