Les scientifiques de l’UNC School of Medicine ont fait une avancée significative dans le domaine prometteur de la reprogrammation cellulaire et de la régénération des organes, et cette découverte pourrait jouer un rôle majeur dans les futurs médicaments pour guérir les cœurs endommagés.
Dans une étude publiée dans la revue Cellule Cellule Souches, des scientifiques de l’Université de Caroline du Nord à Chapel Hill ont découvert une méthode plus simple et plus efficace pour reprogrammer les cellules du tissu cicatriciel (fibroblastes) afin qu’elles deviennent des cellules musculaires cardiaques saines (cardiomyocytes). Les fibroblastes produisent le tissu fibreux et rigide qui contribue à l’insuffisance cardiaque après une crise cardiaque ou à cause d’une maladie cardiaque. La transformation des fibroblastes en cardiomyocytes est à l’étude en tant que stratégie future potentielle pour traiter ou même un jour guérir cette maladie courante et mortelle.
Étonnamment, la clé de la nouvelle technique de fabrication des cardiomyocytes s’est avérée être une protéine contrôlant l’activité des gènes appelée Ascl1, qui est connue pour être une protéine cruciale impliquée dans la transformation des fibroblastes en neurones. Les chercheurs pensaient qu’Ascl1 était spécifique aux neurones.
« C’est une découverte originale, et nous nous attendons à ce qu’elle soit utile dans le développement de futures thérapies cardiaques et potentiellement d’autres types de reprogrammation cellulaire thérapeutique », a déclaré l’auteur principal de l’étude, Li Qian, PhD, professeur agrégé au Département de pathologie et de pathologie de l’UNC. Lab Medicine et directeur associé du McAllister Heart Institute de l’UNC School of Medicine.
Au cours des 15 dernières années, les scientifiques ont développé diverses techniques pour reprogrammer les cellules adultes afin qu’elles deviennent des cellules souches, puis pour inciter ces cellules souches à devenir des cellules adultes d’un autre type. Plus récemment, les scientifiques ont trouvé des moyens d’effectuer cette reprogrammation plus directement, directement d’un type de cellule mature à un autre. L’espoir a été que lorsque ces méthodes seront rendues extrêmement sûres, efficaces et efficientes, les médecins pourront utiliser une simple injection chez les patients pour reprogrammer les cellules nocives en cellules bénéfiques.
« La reprogrammation des fibroblastes a longtemps été l’un des objectifs importants dans le domaine », a déclaré Qian. « La suractivité des fibroblastes est à la base de nombreuses maladies et affections majeures, notamment l’insuffisance cardiaque, la maladie pulmonaire obstructive chronique, les maladies du foie, les maladies rénales et les lésions cérébrales cicatricielles qui surviennent après un AVC. »
Dans la nouvelle étude, l’équipe de Qian, y compris les co-premiers auteurs Haofei Wang, PhD, un chercheur postdoctoral, et l’étudiant MD/PhD Benjamin Keepers, a utilisé trois techniques existantes pour reprogrammer les fibroblastes de souris en cardiomyocytes, cellules hépatiques et neurones. Leur objectif était de cataloguer et de comparer les changements dans les modèles d’activité génique des cellules et les facteurs de régulation de l’activité génique au cours de ces trois reprogrammations distinctes.
De manière inattendue, les chercheurs ont découvert que la reprogrammation des fibroblastes en neurones activait un ensemble de gènes de cardiomyocytes. Bientôt, ils ont déterminé que cette activation était due à Ascl1, l’une des protéines maître-programmeur « facteur de transcription » qui avait été utilisée pour fabriquer les neurones.
Comme Ascl1 a activé les gènes des cardiomyocytes, les chercheurs l’ont ajouté au cocktail à trois facteurs de transcription qu’ils utilisaient pour fabriquer les cardiomyocytes, pour voir ce qui se passerait. Ils ont été étonnés de constater que cela augmentait considérablement l’efficacité de la reprogrammation – la proportion de cellules reprogrammées avec succès – de plus de dix fois. En fait, ils ont constaté qu’ils pouvaient désormais se passer de deux des trois facteurs de leur cocktail d’origine, en ne conservant que Ascl1 et un autre facteur de transcription appelé Mef2c.
Dans d’autres expériences, ils ont trouvé des preuves que Ascl1 active à lui seul les gènes des neurones et des cardiomyocytes, mais qu’il s’éloigne du rôle de pro-neurone lorsqu’il est accompagné de Mef2c. En synergie avec Mef2c, Ascl1 active un large ensemble de gènes de cardiomyocytes.
« Ascl1 et Mef2c travaillent ensemble pour exercer des effets pro-cardiomyocytes qu’aucun facteur n’exerce seul, ce qui en fait un puissant cocktail de reprogrammation », a déclaré Qian.
Les résultats montrent que les principaux facteurs de transcription utilisés dans la reprogrammation cellulaire directe ne sont pas nécessairement exclusifs à un type cellulaire ciblé.
Peut-être plus important encore, ils représentent une autre étape sur la voie des futures thérapies de reprogrammation cellulaire pour les troubles majeurs. Qian dit qu’elle et son équipe espèrent fabriquer une protéine synthétique deux en un qui contient les éléments efficaces d’Ascl1 et de Mef2c, et qui pourrait être injectée dans des cœurs défaillants pour les réparer.
« Potentiel de lignée croisée d’Ascl1 découvert en comparant divers régulateurs de reprogrammation » a été co-écrit par Haofei Wang, Benjamin Keepers, Yunzhe Qian, Yifang Xie, Marazzano Colon, Jiandong Liu et Li Qian.
Le financement a été fourni par l’American Heart Association et les National Institutes of Health (T32HL069768, F30HL154659, R35HL155656, R01HL139976, R01HL139880).
