Le tofacitinib est prometteur chez les patients atteints de sclérodermie, les chercheurs sont optimistes pour la prochaine phase de l’étude


La sclérodermie systémique – ou sclérodermie qui affecte la peau et les organes internes – est l’une des maladies auto-immunes les plus rares, affectant environ 100 000 personnes (principalement des femmes) aux États-Unis. Cependant, la sclérodermie systémique est dévastatrice – elle a le taux de mortalité le plus élevé parmi les maladies rhumatismales, selon Dinesh Khanna MBBS, M.Sc., directeur du Michigan Medicine Scleroderma Program.

Et en l’absence de traitements homologués disponibles pour ce sous-ensemble de patients atteints de sclérodermie, les chercheurs en rhumatologie sont constamment à la recherche d’opportunités d’utiliser des ressources et des technologies qui se sont avérées bénéfiques dans le traitement d’autres maladies auto-immunes et rhumatismales.

Une ressource que les cliniciens de Michigan Medicine et de l’Université de Pittsburgh ont récemment explorée dans la sclérodermie systémique à un stade précoce était un médicament contre la polyarthrite rhumatoïde approuvé par la FDA, le tofacitinib. Leurs objectifs pour l’étude consistaient à déterminer si le médicament était sans danger pour les patients et à comprendre comment le médicament fonctionnerait mécaniquement au niveau cellulaire dans la maladie.

« Nous voulions d’abord comprendre s’il y avait un bénéfice clinique du tofacitinib pour les patients, mais nous demandions également quelles sont les différences entre les cellules de la peau saine et les cellules de la sclérodermie systémique… comment le médicament agit-il ? » dit Khanna.

Dans leur nouvelle étude publiée dans JCI Insight, les chercheurs ont découvert que le tofacitinib était bien toléré chez les patients atteints de sclérodermie systémique précoce et ont découvert que le médicament affectait principalement la protéine, l’interféron, à la fois dans les fibroblastes et les cellules kératinocytes.

La taille de l’échantillon de l’étude était composée de 15 patients atteints de sclérose systémique cutanée diffuse précoce – patients présentant un durcissement de la peau et des problèmes d’organes. Sur le total des participants, 10 patients ont reçu 5 milligrammes de tofacitinib deux fois par jour, et les autres ont reçu un placebo dans un essai randomisé en double aveugle contrôlé par placebo.

Au cours de la période d’essai de 24 semaines, les chercheurs n’ont trouvé aucun patient ayant présenté des effets indésirables graves au moment ou avant la fin de l’essai. De plus, pour mesurer l’efficacité du tofacitinib, le score cutané de Rodnan modifié (mRSS) et d’autres mesures ont été utilisés avec les patients pour mesurer l’amélioration tout au long de l’essai.

Ces résultats ont montré que le score mRSS moyen et d’autres mesures se sont améliorés au cours de l’essai. De plus, les patients sous placebo ont commencé le tofacitinib en ouvert après 24 semaines et il y a eu une amélioration continue au cours des 24 semaines suivantes, indiquant une amélioration de la mesure.

« Nous sommes ravis de constater que le médicament est sûr à utiliser et peut éventuellement être réutilisé pour le traitement de la sclérodermie systémique », a déclaré Khanna, « mais ce qui a rendu cette étude innovante, c’est l’utilisation de la technologie à cellule unique. »

Les participants à l’étude ont subi une biopsie cutanée au début de l’essai, puis à nouveau six semaines après avoir reçu du tofacitinib ou un placebo. Ensuite, les cliniciens ont utilisé la technologie relativement nouvelle – le séquençage d’ARN unicellulaire – pour observer le mécanisme du tofacitinib à l’œuvre dans les cellules cutanées des participants à l’essai.

« Ce travail met en évidence la capacité du séquençage d’ARN unicellulaire à déterminer comment les états pathologiques sont maintenus et comment diverses populations cellulaires de la peau, à la fois les fibroblastes, les cellules cutanées et les cellules immunitaires, communiquent, fournissant un pouvoir inégalé pour traiter les mécanismes de la maladie, et comment les médicaments, comme le tofacitinib, fonctionnent dans une maladie où ils n’ont pas été utilisés auparavant », a déclaré Johann Gudjonsson MD, Ph.D., professeur de dermatologie et collaborateur de cette étude.

En plus de découvrir comment le tofacitinib inhibe les cellules qui aident à former le tissu conjonctif (fibroblastes) et les cellules de la peau (kératinocytes), les chercheurs ont découvert que le médicament avait un effet minimal sur les lymphocytes T – les globules blancs importants qui sont essentiels au système immunitaire.

« Parce que nous avons constaté que le médicament fonctionnait sur une partie (le mécanisme des fibroblastes et des kératinocytes), nous examinons maintenant si nous pouvons combiner le tofacitinib avec un autre médicament avec un mécanisme complémentaire en action, afin de traiter la sclérodermie systémique précoce sans provoquer de toxicité,  » a expliqué Khanna.

Pour en savoir plus sur le médicament, les chercheurs devront mener une étude et un essai plus robustes pour voir si leurs récentes découvertes sont vraies.

« Grâce à cet effort combiné entre Michigan Medicine et l’Université de Pittsburgh, nous savons que le médicament est sûr, et nous savons que la technologie (séquençage d’ARN) est faisable, maintenant nous pouvons commencer à utiliser la technologie et découvrir quel type de thérapies nous peut mélanger et assortir ce qui apportera des avantages aux patients », a déclaré Khanna.

Parmi les autres auteurs figurent Cristina Padilla, Lam C. Tsoi, Vivek Nagaraja, Puja P. Khanna, Tracy Tabib, J. Michelle Kahlenberg, Amber Young, Suiyuan Huang, Johann E. Gudjonsson, David A. Fox et Robert Lafyatis.

L’étude a été financée par Pfizer Inc en tant que subvention initiée par l’investigateur au Dr Khanna. Pfizer, Inc. n’a joué aucun rôle dans la collecte, l’analyse et l’interprétation des données. Le Dr Khanna a été soutenu par NIH/NIAMS R01 AR070470 et NIH/NIAMS K24 AR063120. JMK, JEG et LCT sont pris en charge par le Taubman Medical Research Institute et NIH P30 AR075043. LCT a également été pris en charge par NIH/NIAMS K01 AR072129.

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