La survie est une question mitigée pour le plus meurtrier des cancers du pancréas


L’adénocarcinome canalaire pancréatique (PDAC) est la forme la plus courante et la plus mortelle de cancer du pancréas. La survie globale à 5 ans des patients atteints de PDAC n’est que de 7,1 %.

Tous les cancers sont différents. Une caractéristique unique de la PDAC est la desmoplasie tumorale étendue ou le tissu conjonctif fibreux à l’intérieur de la tumeur, qui est causée par l’infiltration de la masse tumorale par les fibroblastes et la matrice extracellulaire qu’ils sécrètent. Le composant principal de la matrice est le collagène de type I ou Col 1, une protéine largement utilisée dans le corps pour former la structure de base des os, de la peau, des vaisseaux sanguins et des tissus conjonctifs.

L’effet du Col 1 sur le développement de la PDAC et sa réponse au traitement a fait l’objet d’un débat intense parmi les chercheurs, certains affirmant que le Col 1 favorise la croissance et la propagation des tumeurs et d’autres affirmant qu’il limite la croissance tumorale et protège les cellules cancéreuses des attaques immunitaires. .

Dans une nouvelle étude, publiée le 5 octobre 2022, dans La nature, co-premiers auteurs Hua Su, PhD, stagiaire postdoctoral dans le laboratoire de l’auteur principal Michael Karin. PhD, professeur émérite de pharmacologie et de pathologie à la faculté de médecine de l’Université de Californie à San Diego, et Fei Yang, PhD, scientifique travaillant avec Beicheng Sun, MD, PhD, à la faculté de médecine de l’Université de Nanjing, règlent le débat en montrant qu’il est ce n’est pas la quantité de Col 1 présente dans la tumeur qui compte, mais sa qualité et sa nature.

Plus précisément, ils rapportent que le Col 1 qui a été clivé par les métalloprotéases matricielles (enzymes qui décomposent les protéines de la matrice, telles que le collagène) stimule la croissance tumorale tandis que le Col 1 intact et non clivé inhibe la croissance tumorale.

« De plus », a déclaré Su, « le Col 1 clivé active une voie de signalisation qui stimule la production d’énergie dans les cellules cancéreuses du pancréas en se liant à une protéine réceptrice appelée DDR1. Le Col 1 non clivé inhibe cette voie en induisant la dégradation de la DDR1. »

La recherche a été menée à l’aide de modèles de souris et d’un nouveau système de culture dans lequel des cellules PDAC ont été étalées sur une matrice extracellulaire contenant du Col 1 clivé ou non clivé.

Les auteurs ont déclaré que les résultats ont des implications cliniques importantes.

Les quantités relatives de Col 1 clivé par rapport à non clivé dans le stroma PDAC humain ou le tissu conjonctif affectent fortement la survie des patients après une résection chirurgicale. Les patients dont les tumeurs étaient enrichies en Col 1 clivé et dont les cellules cancéreuses exprimaient des niveaux élevés de DDR1 s’en sortaient mal, la plupart succombant à leur maladie dans les deux ans suivant la chirurgie.

Ce groupe de patients représentait 75% des 106 patients analysés dans le cadre de l’étude, à l’aide d’échantillons de cancer fournis par Beicheng Sun, MD, PhD, et ses collègues de l’hôpital affilié Drum Tower de la faculté de médecine de l’université de Nanjing en Chine.

En revanche, les 25 % de patients dont les tumeurs contenaient principalement du Col 1 non clivé avec de faibles niveaux d’expression de DDR1 avaient de bien meilleures perspectives de survie.

« Ce travail est important car il fournit un moyen simple de stratification des patients et suggère que les patients présentant des niveaux élevés d’expression clivée de Col 1 et de DDR1 ont besoin de traitements post-chirurgicaux plus agressifs », a déclaré Karin.

« Cela fournit également la preuve que la thérapie la plus efficace pour ce groupe de patients devrait inclure des inhibiteurs de DDR1 ou des composants clés de sa voie de signalisation dont l’activation entraîne une augmentation du nombre de mitochondries, les centrales électriques cellulaires, dans les cellules PDAC. »

En plus des inhibiteurs de DDR1 qui ne sont pas encore en pratique clinique, les auteurs ont suggéré une autre option de traitement, qui s’est avérée efficace chez les souris porteuses de PDAC, est l’antibiotique tigécycline approuvé par la Food and Drug Administration des États-Unis, qui peut inhiber la synthèse des protéines mitochondriales et diminuer le nombre de mitochondries PDAC productrices d’énergie.

Les co-auteurs incluent : Rao Fu, faculté de médecine de l’université de Nanjing ; Brittney Trinh, Nina Sun, Junlai Liu, Jacopo Baglieri, Nachanok Sinchai, Jeremy Siruno, Stephen Dozier, Ajay Nair, Aveline Filliol, Sara Brin Rosenthal, Jennifer Santini, Anthony Molina, Robert F. Schwabe, Andrew M. Lowy et David Brenner, tous à l’UC San Diego; et Avi Kumar et Christian M. Metallo, Institut Salk.

Laisser un commentaire

Votre adresse e-mail ne sera pas publiée. Les champs obligatoires sont indiqués avec *

*