Lorsque le cancer apparaît dans le corps, il commence par des cellules tumorales qui se développent et se divisent rapidement et finissent par se propager. Mais qu’est-ce qui permet à ces cellules tumorales naissantes d’esquiver le système immunitaire de l’organisme, qui est conçu pour identifier et repousser une attaque de ces cellules défectueuses ? La réponse à cette question, qui a longtemps mystifié les scientifiques, pourrait être la clé pour débloquer des traitements anticancéreux plus efficaces – des thérapies qui désactivent les manœuvres subversives des tumeurs et permettent au système immunitaire de faire son travail.
Maintenant, une équipe dirigée par des chercheurs de la Harvard Medical School a identifié un moyen par lequel les cellules tumorales peuvent désactiver le système immunitaire, permettant à la tumeur de se développer sans contrôle. La recherche, menée principalement sur des souris et publiée le 29 septembre dans La sciencemontre que les cellules tumorales présentant une mutation particulière libèrent un produit chimique, un métabolite, qui affaiblit les cellules immunitaires voisines, les rendant moins capables de tuer les cellules cancéreuses.
Les résultats révèlent des détails critiques sur la façon dont les tumeurs désactivent le système immunitaire et mettent en évidence le rôle des métabolites tumoraux dans ce processus. Les résultats soulignent également le rôle essentiel que la zone autour de la tumeur – le microenvironnement tumoral – joue dans la croissance du cancer.
S’ils sont élucidés par d’autres recherches, les résultats pourraient éventuellement aider les scientifiques à développer de meilleures thérapies plus ciblées pour traiter les cancers dont la croissance est alimentée par ce mécanisme.
« Notre étude met en évidence une composante immunitaire dans ce type de cancer qui n’était pas pleinement appréciée auparavant », a déclaré l’auteur principal Marcia Haigis, professeur de biologie cellulaire à l’Institut Blavatnik du HMS. « Nous savons maintenant qu’un métabolite produit par les cellules tumorales peut avoir un impact sur les cellules immunitaires voisines pour rendre l’environnement environnant moins hostile pour le cancer. »
Alimenter le cancer
Depuis 15 ans, le laboratoire Haigis étudie les mécanismes qui alimentent le cancer, y compris les métabolites tumoraux qui aident les cellules cancéreuses à survivre et à se développer. La recherche a conduit Haigis et ses collègues au système immunitaire, qui fonctionne pour supprimer la croissance tumorale en envoyant des cellules immunitaires dans le microenvironnement tumoral pour tuer les cellules tumorales. Mais comment interagissent exactement les cellules tumorales et immunitaires ? Pourquoi certaines tumeurs survivent-elles à l’attaque immunitaire, tandis que d’autres non ?
« Nous sommes devenus vraiment intéressés à comprendre comment les métabolites interviennent dans la communication croisée entre les cellules tumorales et les cellules immunitaires », a déclaré Haigis.
Les scientifiques ont décidé de concentrer leurs travaux sur les tumeurs présentant une mutation dans un gène appelé isocitrate déshydrogénase, ou IDH. IDH des mutations se produisent dans environ 3,5% des cancers, y compris les cancers solides tels que les gliomes et les cancers du sang tels que la leucémie myéloïde aiguë. En fait, environ 80 % des gliomes de bas grade et des glioblastomes secondaires ont une IDH mutation. Les cellules tumorales qui hébergent cette mutation sécrètent du D-2-hydroxyglutarate (D-2HG), un métabolite que l’on ne trouve normalement pas à des niveaux élevés dans le corps humain.
Des études antérieures ont montré que le D-2HG favorise la croissance des cellules tumorales en modifiant leurs voies génétiques pour les transformer de manière permanente en un état plus agressif et à division rapide. Cependant, très peu de recherches ont étudié comment le D-2HG affecte d’autres cellules du microenvironnement tumoral, y compris les cellules T CD8 + – des cellules immunitaires qui libèrent des protéines appelées granzymes et d’autres produits chimiques immunitaires appelés cytokines pour tuer les cellules cancéreuses.
« Nous avions une image incomplète car une grande partie de l’accent a été mis sur la compréhension de la façon dont ce métabolite affecte directement les cellules cancéreuses, alors que son impact sur les cellules environnantes a été moins exploré », a expliqué Haigis.
Dans la nouvelle étude, l’étudiante diplômée et première auteure Giulia Notarangelo a mené une série d’expériences sur des modèles de souris pour élucider comment le D-2HG interagit avec les cellules T CD8+ dans le microenvironnement tumoral.
Tout d’abord, les chercheurs ont établi que les lymphocytes T CD8+ détectent le D-2HG dans leur environnement et l’absorbent. Ensuite, ils ont démontré que dès que les lymphocytes T CD8+ étaient exposés à une concentration de D-2HG produite par une tumeur, les cellules immunitaires ralentissaient immédiatement leur prolifération et perdaient leur capacité à tuer les cellules tumorales. Plus précisément, le D-2HG a désactivé les lymphocytes T en inhibant une enzyme métabolique clé appelée lactate déshydrogénase qui joue un rôle dans la production de cytokines et de granzymes, en aidant la prolifération des lymphocytes T et en maintenant la capacité de destruction des tumeurs des lymphocytes T. Lorsque le D-2HG a été retiré, les lymphocytes T ont retrouvé leur capacité à tuer les cellules tumorales, ce qui suggère que le processus est réversible.
Dans une autre série d’expériences, les scientifiques ont surveillé les lymphocytes T D-2HG et CD8+ dans les tumeurs du gliome humain avec IDH mutations. Ils ont découvert que les régions tumorales avec des niveaux de D-2HG plus élevés avaient des niveaux d’infiltration de cellules T plus faibles, tandis que les régions tumorales avec plus de cellules T avaient des niveaux de D-2HG plus faibles, ce qui confirme les résultats du modèle murin.
« Ce que nous avons découvert, c’est que ce métabolite sécrété par la tumeur détourne le mécanisme de défense normal du corps et le fait tomber en panne », a déclaré Haigis. Elle a toutefois souligné que « ce n’est qu’une pièce du puzzle, et des questions majeures dans le domaine demeurent ».
Par exemple, elle espère que les recherches futures approfondiront le D-2HG pour identifier des cibles supplémentaires et explorer comment le métabolite affecte d’autres cellules – y compris d’autres cellules immunitaires – dans le microenvironnement tumoral.
« Le domaine s’est initialement concentré sur les fonctions des cellules tumorales de ce métabolite, et je pense que la porte est maintenant ouverte à d’autres études pour examiner son impact sur les cellules immunitaires et l’ensemble du microenvironnement », a déclaré Haigis. Un tel travail, a-t-elle ajouté, pourrait s’étendre au-delà du D-2HG pour étudier comment d’autres métabolites sécrétés par les tumeurs remodèlent le microenvironnement tumoral.
Le laboratoire de Haigis a récemment publié un article dans Métabolisme cellulaire montrant que le lactate produit par les cellules tumorales réduit de la même manière la capacité à tuer le cancer des cellules T CD8+ voisines.
Haigis souhaite également comprendre l’importance de ce mécanisme cellulaire D-2HG-T chez les patients traités par IDH inhibiteurs – médicaments existants qui combattent la croissance tumorale en bloquant IDH mutations pour réduire la production de D-2HG.
« Nous ne connaissons toujours pas l’implication thérapeutique de cette recherche — ne IDH les inhibiteurs agissent en partie en augmentant l’activité du système immunitaire, ou agissent-ils uniquement directement sur les cellules cancéreuses ? » a demandé Haigis.
Haigis a souligné que sa recherche se concentre sur l’élucidation de la biologie fondamentale de la façon dont les cellules tumorales utilisent les métabolites pour supprimer le système immunitaire. Cependant, elle espère qu’à long terme, les scientifiques pourront utiliser ses découvertes, ainsi que des recherches supplémentaires, pour développer des thérapies qui tirent parti de l’interaction entre les cellules cancéreuses et les cellules immunitaires.
Les autres auteurs incluent Jessica Spinelli, Gregory Baker, Kiran Kurmi, Ilaria Elia, Jia-Ren Lin, Shakchhi Joshi, Jefte Drijvers, Peter Georgiev, Alison Ringel, Elma Zaganjor et Peter Sorger du HMS ; Elizabeth Perez du HMS, du Broad Institute du MIT et de Harvard et du Massachusetts General Hospital ; Sylwia Stopka et Alexandra Golby du HMS et du Brigham and Women’s Hospital; Arlene Sharpe et Mario Suvà du HMS et du Broad Institute ; Heide Baron du HMS et général de masse; Kai Wucherpfennig du HMS, du Broad Institute, du Brigham and Women’s et du Dana-Farber Cancer Institute; Sandro Santagata du HMS, du Ludwig Center à Harvard et du Brigham and Women’s ; Nathalie Agar du HMS, Brigham and Women’s, et Dana-Farber ; Gerard Baquer, Université Brigham and Women’s et Rovira i Virgili; et Samuel McBrayer, University of Texas Southwestern Medical Center.
